Nat Rev Immu | 线粒体如何控制调节炎症

原创 骄阳似我 图灵基因 2022-08-06 11:05 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：骄阳似我

IF： 108.555 

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亮点：

许多线粒体成分和代谢产物可以作为损伤相关分子模式（DAMP）发挥作用，并在释放到细胞溶胶或细胞外环境时促进炎症。通常有几种保护措施可以防止线粒体引起有害的炎症反应，包括通透性线粒体的自噬处理。本文讨论了线粒体控制炎症反应的分子机制、控制线粒体驱动炎症的细胞途径以及由线粒体DAMP引起的失调炎症反应的病理后果。

近期，在Nature Reviews Immunology杂志上发表了一篇名为“Mitochondrial control of inflammation”的文章，讨论了MTDAMP引发炎症的分子机制、线粒体控制炎症过程的信号转导级联以及线粒体的调节人类疾病中的炎症的相关性。这一点尤其重要，因为生物医学研究的多个领域已经开始认识到疾病中失调炎症的影响，而且还认识到线粒体靶向药物目前正用于特定肿瘤的临床治疗，这对癌症免疫治疗的进一步发展具有相当大的作用。

线粒体可能在控制炎症反应中发挥重要作用，至少有三个原因。首先，线粒体被认为是祖先α蛋白细菌（现代革兰氏菌的祖先）的进化残留物，一些线粒体成分与细菌分子有相当大的相似性，表明它们可作为PRR配体发挥作用。其次，线粒体有两层膜——线粒体内膜（IMM）和线粒体外膜（OMM）——它们共同提供了一个双重控制层，将线粒体DAMP（MTDAMP）与其同源PRR分离。第三，线粒体在调节性细胞死亡（RCD）的凋亡和坏死形式的控制中起着重要作用，最终涉及不可逆的线粒体通透性。因此，线粒体提供了一个独特的平台，在无法适应细胞应激的情况下，进行湿重分布、PRR信号和炎症，最终目标是诱导先天性和适应性免疫反应，以支持机体内稳态。图1：线粒体调节细胞死亡。

mtDAMP信号通路

研究团队已经确定了线粒体功能障碍引发炎症反应的几种信号转导级联，包括（但不限于）通过环GMP-AMP合酶（cGAS）和干扰素反应刺激因子cGAMP相互作用子1（STING1）的细胞内信号，由线粒体DNA（mtDNA）激活，并通过炎症小体，由线粒体DNA和活性氧（ROS）诱导。线粒体DNA在cGAS和STING1参与时，尤其是在凋亡半胱天冬酶激活有限的情况下能够驱动有力的炎症反应。

除了作为一种有效的cGAS激动剂外，胞浆线粒体DNA还可以驱动炎症体的激活，炎症体是激活半胱天冬酶1（CASP1）、CASP4和CASP5的超分子平台。线粒体DNA和线粒体ROS是炎症小体激活的主要抑制因子，是在多个节点处与调节RCD的分子机制相交的复杂途径的核心。

线粒体DNA和其他线粒体成分也可以通过不同于CGA和炎症小体的各种PRR引发炎症反应。总之，许多线粒体成分和产物可以通过各种机制促进炎症。这种在炎症反应控制中的优先地位是否反映了线粒体的进化起源仍有待正式确定。不管这种可能性如何，真核细胞已经进化出一系列机制来控制线粒体引起的炎症反应。

mtDAMP信号的调节

由于MOMP参与多种生理过程，包括细胞分化、胚胎和胚后发育，以及维持成人组织内稳态，因此已经形成了许多保护措施来防止不必要的线粒体驱动性炎症。本文描述了凋亡和自噬在生理环境中抑制由线粒体潜在驱动的炎症反应的机制。图3：凋亡和自噬在抑制线粒体引起的炎症反应中的作用。

亚致死性MOMP激活强大的有丝分裂吞噬反应，通过溶酶体处理通透性或其他功能失调的线粒体，这限制了线粒体成分（包括线粒体DNA和活性氧）的可用性，用于PRR信号或在RCD时释放到细胞外微环境。与此相一致，自噬抑制或溶酶体降解受损的药理学或遗传策略一直与通过cGAS、炎症体和TLR9的信号增加相关，这是由于细胞溶胶中MTDAMP的可用性增加。选择性抑制有丝分裂吞噬（而不是一般的自噬）的实验方法也获得了类似的结果，包括删除关键的有丝分裂噬基因Pink1和Prkn，给予棕榈酸和肿瘤坏死因子刺激。

综上所述，这些观察揭示了一个完善的系统，其中自噬（特别是有丝分裂吞噬）阻止启动，并有利于抑制由线粒体驱动的炎症反应，而线粒体需要有丝分裂噬抑制（可能涉及CASP1）依赖性PRKN降解加上前馈回路，将强大的炎症小体激活连接回加重的线粒体功能障碍），以无限制地进行。相反，在免疫原性细胞死亡过程中，为了获得最佳的ATP分泌（以及随后的免疫刺激），需要进行一般自噬，这在很大程度上反映了熟练的自噬反应保持细胞内ATP水平的能力（而不是自噬对线粒体的直接影响）。图4：有丝分裂吞噬变阻器在控制线粒体驱动的炎症中的作用。

疾病中的mtDAMP信号

失调的mtDAMP信号可能具有致病性，并以两种相反的方式积极促进人类疾病的病因：由mtDAMP驱动的炎症反应可能变得不成比例，从而形成具有（明显或不太明显）炎性成分的疾病；或者这种炎症反应可能效率很低，最终导致感染性或肿瘤性疾病的出现或持续。

治疗前景

线粒体长期以来一直被认为是（至少某些形式的）RCD的主要调节器，但从各种实验环境中积累的证据表明，伴随RCD的线粒体功能和结构完整性的破坏也与维持组织内稳态的炎症反应密切相关。与此一致，线粒体成分或产物引起的炎症反应的解除调控已被证明会导致许多人类疾病，从过度炎症引起的疾病到低效炎症反应引起的疾病。重要的是，这些疾病中的大多数（如果不是全部的话）都是通过针对炎症效应期的治疗干预措施进行临床治疗的。相比之下，很少有人关注通过线粒体靶向剂调节炎症的可能性，这可能反映了该领域研究的新颖性以及针对线粒体功能的相对较少的药理学干预，尤其是患者的MOMP和MPT。

目前，只有一种直接靶向MOMP分子机制的药物获准用于人类，即选择性BCL-2抑制剂venetoclax（目前用于治疗某些血液系统恶性肿瘤，正在对其他肿瘤（包括一些实体瘤）进行临床评估）。venetoclax和navitoclax都有望通过阻断MOMP来促进炎症反应，从而支持抗癌免疫，它们已经被开发出来，目前被用作或正在测试作为细胞毒性药物。类似的考虑适用于使用药理BAX激活剂启动MOMP，这也处于临床前开发阶段，以克服癌症中的凋亡抵抗。BAX抑制剂正被开发为治疗心血管疾病的细胞保护剂。虽然这些药物有望限制MOMP，从而减少由线粒体引起的炎症反应，但最近的发现提出了一种有趣的可能性，药理性BAX抑制剂可加速由MOMP驱动的线粒体DNA释放（在对半胱天冬酶激活动力学没有重大影响的情况下），可能为在半胱天冬酶之前诱导cGAS信号提供一个窗口，这一假设有待实验验证。

环孢菌素A也被批准用于人体。有趣的是，环孢素A通常被用作一种免疫抑制药物，用于治疗自身免疫性疾病和预防移植排斥反应，主要是基于其结合PPIF的能力，与胞浆蛋白PPIA类似，通过阻断钙调磷酸酶最终导致淋巴细胞抑制。然而，至少在潜在情况下，环孢菌素A的部分免疫抑制作用可能来自MPT抑制以及由此抑制由通透性线粒体驱动的炎症反应，这一可能性尚未得到正式解决。

总之，虽然线粒体是炎症的主要调节因子，但需要进行更多的研究来解决悬而未决的问题并克服现有的障碍，最终目标是将线粒体功能作为控制患者炎症反应的手段。另外，用于临床的自噬的特定药理调节剂仍然难以捉摸，用于治疗肝硬化的临床试验中引入的半胱天冬酶抑制剂似乎已经停滞不前。尽管有这些困难，但本文推测，对线粒体功能障碍与细胞内和细胞外信号传递之间联系的分子机制的更好理解将最终解锁线粒体的发育，对研究用于控制炎症的靶向药物有巨大作用。

教授简介：

Lorenzo Galluzzi

Lorenzo Galluzzi（出生于1980年）目前是威尔·康奈尔医学院放射肿瘤学系的细胞生物学助理教授，耶鲁医学院皮肤病学系名誉助理教授，威尔·康奈尔医学院医学研究生院细胞与发育生物学助理教授，以及费拉拉大学生物医学科学与生物技术研究生院、帕多瓦大学药理学研究生院的教员。

Lorenzo Galluzzi因在细胞死亡、自噬、肿瘤代谢和肿瘤免疫学领域的重大实验和概念贡献而闻名。特别是，他深入了解了癌细胞的适应性应激反应与化疗和放射治疗中临床相关肿瘤靶向免疫反应激活之间的联系。他在国际同行评审期刊上发表了500多篇科学文章。根据《实验室时报》发布的一项调查，他是30位被引用最多的欧洲细胞生物学家中最年轻的一位（2007-2013年），2016年（生物学和生物化学）、2018年（跨领域）、2019年（免疫学和分子生物学与遗传学），他被Clarivate Analytics（前汤姆森·路透社）提名为高引用率研究员，2020年（免疫学和分子生物学与遗传学）和2021（免疫学、分子生物学与遗传和药理学/毒性，这一荣誉仅与全球其他22位科学家共享。

LorenzoGalluzzi目前担任四种期刊的主编：肿瘤免疫学（于2011年共同创办）、《细胞和分子生物学国际评论》、《细胞生物学方法》和《分子和细胞肿瘤学》（于2013年共同创办）。此外，LorenzoGalluzzi目前担任《微生物细胞和细胞应激》的创始编辑、《细胞死亡与疾病与衰老》的副编辑、《细胞》的部分编辑，以及《酶学方法》的客座编辑。

参考文献：

Marchi, S., et al., Mitochondrial control of inflammation. Nat Rev Immunol, 2022.