1. GDF15 Is Induced in Inflammatory Conditions
Sepsis患者(病毒感染、细菌感染、细菌病毒感染)外周血中GDF15显著升高(a)，提示其是感染的共同特征。lupus、自免肝患者外周血GDF15也升高，水平低于sepsis (附图)。对小鼠注射LPS模拟细菌感染或Poly (I:C)模拟病毒感染均导致了血浆GDF15的升高(b)。其他的环境变化如xenobiotic (TCDD)和emetic (LiCl)暴露、寒冷、饥饿等，不会引起GDF15的表达(b)。转录水平上，LPS诱导的Gdf15主要表达于肝脏和肾脏(c)，其受体Gfral主要表达于hindbrain (d)。然而Gfral的表达在lps诱导后并未增加，提示any effect of manipulating the GDF15 pathway is likely mediated through activation of GFRAL-expressing neurons in the area postrema (d)。在肝脏中，LPS诱导的Gdf15表达存在于CD45+CD11b+ 髓系细胞和CD45-CD11b- 非造血细胞(e)。在体外，LPS可以诱导BMDM中Gdf15的表达(f)。提示GDF15在炎症环境下由肝脏髓系细胞表达。
2. GDF15 Is Necessary for Survival of Acute Inflammation
为了探究GDF15在炎症中的作用，作者使用了GDF15的中和抗体a-GDF15（有文献报道GDF15敲除可以引起肥胖、能量消耗、neuronal maintenance）。结果显示a-GDF15增加了LPS和poly(I:C)干预小鼠的死亡率(a, b)。脑GFRAL的表达和活化下降(c, d)。
a-GDF15在炎症状态下引起死亡率增加可能是炎症增加或降低机体对免疫反应的耐受。作者检测了LPS干预组TNF和IL12的表达，发现在a-GDF15和对照抗体组并没有差异，在PolyIC干预组，IFN-a水平也没有差异。提示其作用并不在于引起炎症增加，而在于降低机体对免疫反应的耐受。
3. GDF15 Is Dispensable for Pathogen Control in Both Bacterial and Viral Infections
为了探究GDF15是否影响疾病耐受，作者首先检测了中和GDF15是否影响组织病毒含量。作者使用了结肠结扎模型和流感模型（活细菌和活病毒），发现a-GDF15在提高死亡率的同时并没有影响体内的病毒和细菌含量。
疾病耐受下降，为什么病原体没有增加？
4. GDF15 Is Cardioprotective in Both Bacterial and Viral Inflammation
为了探究GDF15是否在炎症损伤中具有组织保护作用，作者对脏器功能进行了检测。发现中和GDF15 24和36h显著升高了TNI、肌酐、尿素氮，提示心脏和肾脏功能的损伤。ALT未发生显著变化，提示肝脏功能未受到显著影响。然而，心脏的炎症因子和趋化因子水平并未显著上升，心脏免疫细胞也未出现显著增加，提示cardiac damage was likely independent of inflammatory magnitude。
由于GDF15在病毒和细菌感染下存在类似的表型，组织损伤模式也类似，作者推测存在proximal mediator of inflammatory physiology generally。因此作者在LPS诱导的模型上做了进一步探究。LPS引起了显著的TNI增加，因此作者推测心脏可能是首要受损的脏器。超声显示a-GDF15显著降低了心脏功能(f,g)，小鼠体温也下降(h)。
5. GDF15 Controls Hepatic Triglyceride Metabolism via Sympathetic Outflow
为了探究GDF15对心脏损伤的保护作用机制，作者在抑制/不抑制GDF15的情况下给予了LPS刺激，并对多种代谢物进行了检测。发现在LPS和poly(I:C)的模型中，GDF15阻断可以显著降低血浆甘油三酯相关物质的水平(a)。其他代谢物则没有显著变化。甘油三酯水平的降低可能是由于饮食减少，肝脏产生减少或增加组织消耗(lipoprotein lipase)。由于LPS处理的小鼠会马上出现厌食状态，因此循环的甘油三酯主要来自于肝脏的export。作者检测发现GDF15中和抗体处理的小鼠存在显著的肝脏甘油三酯产生障碍(b)，而对外周消耗没有影响(c)。
由于Gfral表达于神经元，作者检测了与甘油三酯代谢相关的神经递质在外周血中的释放情况。发现肝去甲肾上腺素显著下降(d)，在心脏等组织则没有显著变化(附图)。提示GDF15可能通过影响sympathetic outflow调控肝脏甘油三酯和合成。通过对小鼠注射重组GDF15，作者发现血浆甘油三酯水平升高，而在阻断beta-肾上腺素能受体1和2 (Adrb1/2-/-)后，GDF15的升血脂作用消失。提示其作用依赖于Adrb1/2 (e)。使用beta肾上腺素能激动剂可以升高被GDF15中和抗体抑制的甘油三酯水平(f)。
这些结果提示急性炎症引起的GDF15升高，可以通过直接影响交感的outflow影响肝脏甘油三酯代谢。
6. GDF15-Directed Triglyceride Metabolism Maintains Cardiac Function and Survival in Endotoxemia
接着作者探究了高甘油三酯饮食升高血浆甘油三酯是否可以挽救GDF15抑制的内毒素血症。发现可以显著降低GDF15抑制LPS小鼠的死亡率。血浆心脏损伤指标等也降低，低体温状态也得到改善(a-c)。而给予充足GDF15可以降低LPS小鼠和盲肠结扎小鼠的死亡率(d-f)。
- 在炎症状态下影响死亡率但不影响机体炎症水平和病原体载量可能是因为影响了机体对免疫的耐受
影响免疫耐受的因素：生活习惯、年龄因素、激素因素、疾病因素？
甘油三酯代谢参与机体免疫耐受的调节？
