文章来源 2015-Nature letter- Yap-dependent reprogramming of Lgr51 stem cells
drives intestinal regeneration and cancer
背景
本文聚焦于Hippo信号通路的下游转录效应因子Yap在肠道再生和癌症中的双重作用。肠道上皮具有强大的自我更新能力，正常状态下由Lgr5+肠道干细胞（ISCs）通过Wnt信号驱动。然而，损伤后ISCs再生的机制尚不明确。研究发现，Yap在辐射损伤后的肠道再生中起核心作用，通过抑制Wnt信号和异常Paneth细胞分化，同时促进细胞存活并激活EGFR信号通路，协调再生与肿瘤发生。
研究内容
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Yap在肠道再生中的作用
- 损伤后Yap动态定位：辐射后Yap从胞质短暂入核（1-2天），随后恢复胞质定位（4天）。
- 维持干细胞池：Yap缺失导致Lgr5+ ISCs凋亡增加，隐窝再生延迟。
- 抑制Paneth细胞过度分化：Yap缺失导致Wnt信号过度激活，促进Paneth细胞异常扩增，耗尽干细胞池。
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Yap与肠道癌症的关联
- Apc突变模型：Yap缺失显著抑制ApcMin小鼠腺瘤形成，延长生存期。
- 协同Wnt信号：Apc突变绕过Yap对Wnt的抑制作用，与Yap驱动的再生程序协同促进肿瘤发生。
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再生与癌症的机制交叉
- EGFR信号依赖：Yap通过诱导EGFR配体（如Ereg）激活EGFR-MAPK通路，促进再生和肿瘤生长。
- Paneth细胞分化抑制：Yap缺失导致Apc突变肿瘤起始细胞分化为Paneth细胞，阻碍肿瘤进展。
图表解析
图1：Yap缺失损害隐窝再生
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- 实验设计：比较野生型（Yap+/Δ）与Yap缺失（YapΔ/Δ）小鼠辐射后隐窝再生。
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关键结果：
- Yap在再生早期（2天）核定位，促进Ki67+增殖细胞恢复。
- Yap缺失导致隐窝存活率下降（12 Gy辐射后减少75%）。
- Lgr5+干细胞标记物Olfm4在YapΔ/Δ小鼠中持续丢失。
- 结论：Yap在损伤早期维持ISCs存活和增殖。
图2：Yap抑制Paneth细胞过度分化
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- 实验设计：辐射后检测Yap+/Δ与YapΔ/Δ小鼠Paneth细胞标记物（如cryptdin 1）。
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关键结果：
- Yap缺失导致Paneth细胞扩增（2天后占隐窝细胞80%），Olfm4+ ISCs几乎消失。
- 降低Wnt激动剂Rspo1可挽救YapΔ/Δ类器官的隐窝形成。
- 结论：Yap通过抑制Wnt信号阻止Paneth细胞异常分化，维持干细胞特性。
图3：Yap-Egfr信号在再生和肿瘤中的作用
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实验设计：
- 类器官中添加Egfr配体（Ereg）挽救YapΔ/Δ生长缺陷。
- ApcΔ/Δ类器官中Yap缺失导致凋亡，Egfr抑制剂（PD153053）模拟Yap缺失表型。
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关键结果：
- Ereg恢复YapΔ/Δ类器官增殖并抑制凋亡。
- Yap缺失使ApcΔ/Δ类器官完全依赖外源Egfr信号。
- 结论：Yap通过诱导Egfr配体激活再生程序，该通路是肿瘤生长的必要条件。
图4：Yap驱动肿瘤起始细胞进展
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- 实验设计：Yap;ApcΔ Lgr5-cre小鼠模型中追踪Lef1+肿瘤起始细胞。
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关键结果：
- Yap缺失导致Lef1+病灶中Paneth细胞比例升高（从20%增至60%），Egfr活性降低。
- 成熟腺瘤中Yap核定位，并高表达Egfr通路基因（如TweakR、Clu）。
- 结论：Yap通过抑制Paneth分化和激活Egfr信号促进Apc突变细胞向腺瘤进展。
核心发现
- 再生机制：Yap通过抑制Wnt和激活Egfr信号协调隐窝再生。
- 癌症关联：Yap与Apc突变协同，通过Egfr通路驱动肿瘤起始和进展。
- 治疗启示：靶向Yap-Egfr轴或联合Wnt抑制剂可能抑制肠道肿瘤。
关键词：Yap，Lgr5+干细胞，Wnt信号，Paneth细胞，EGFR信号，Apc突变。
