本文选自cells，doi:10.3390/cells9031063，喜欢的朋友可以自行下载阅读。
这是一篇综述，只会为了增加知识面的。
自噬在胰腺癌发生和发展中的作用在分期和上下文相关的方式上有所不同。在起始阶段，自噬阻碍了癌前病变的发展；然而，在进展阶段，自噬促进了肿瘤的生长。
PDAC是多种基因突变的结果，常会因起肿瘤的代谢、增殖等一系列变化，在这些变化 中，维持稳态的一种主要方式——自噬，作用很大。自噬通过将细胞内底物吞噬到双膜自噬小体中并将其传递给溶酶体降解来协调各种任务，包括保留细胞功能、释放底物和支持新陈代谢活动。
自噬可分为三种形式，即巨型自噬、伴侣介导的自噬(CMA)和微型自噬[。同时，自噬可以选择性和特异性地针对不同的细胞器，如线粒体、内质网、过氧化物酶体、细胞核、溶酶体或其他细胞成分，如脂滴和聚集体，以维持正常生理和病理条件下的细胞动态平衡。
Autophagy and Molecular Mechanisms
自噬的主要功能是降解不需要的物质、受损的细胞内隔间和各种聚集体，将它们分解成可重复使用的细胞或代谢底物。此外，自噬可以吸收入侵细胞的病原体并保护其免受感染。
Execution of Autophagy
巨自噬，涉及细胞材料在运送到溶酶体之前被双膜自噬小体摄取，巨自噬是由一种称为ULK复合体的多蛋白复合体启动的，它在细胞内起到压力和营养传感器的作用。ULK复合物的组装共同触发了多个磷酸化事件，导致成熟自噬小体的前体吞噬体在内质网的组装位点上成核。发生的磷酸化事件针对Ⅲ类PI3K复合物I(PI3KC3)上的蛋白质，包括Beclin 1调节的自噬蛋白1(AMBRA1)，AMBRA1在稳态条件下将PI3KC3拴在细胞骨架的组件上，使其保持在适当的位置，远离内质网。PI3KC3由催化空泡蛋白分选(VPS)34、Beclin-1、p115和Atg14组成，这些蛋白中的多个通过磷酸化释放并激活PI3KC3。PI3KC3反过来在内质网启动磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的局部生产，招募PI3P效应蛋白及其负责吞噬体延长的靶标。最重要的靶点是两个泛素样偶联系统：(1)ATG7/Atg10，它与ATG5和Atg12结合；(2)ATG5/Atg12，它与Atg16L1结合，并在ATG7/Atg3的帮助下，将磷脂酰乙醇胺(PE)偶联到GABARAP/轻链3(LC3)家族蛋白中。LC3蛋白首先被Atg4半胱氨酸蛋白酶切割形成LC3I，链接PE后形成LC3II.LC3II是自噬体膜的主要成分，对选择性自噬至关重要。伸长后，自噬小体成熟，吸收细胞成分，最后关闭,这就涉及到LC3I向LC3II转换的问题，这个过程发生在自噬的中晚期。
微自噬描述溶酶体或晚期内体/多泡小体直接内化胞浆成分。哺乳动物细胞中的不同类型取决于货物的选择性、内化机制和靶向囊泡。涉及的分子机制可能包括某些核心ATG蛋白和/或内陷步骤中的Niemann-Pick C型(NPC)，以及囊泡分裂/封闭过程中运输所需的内体分选复合物(ESCRT)蛋白。然而，对微自噬的详细描述仍然缺乏。最近的研究表明，胞浆伴侣热休克蛋白70(Hsc70)可以与某些蛋白质结合，并将其运送给内酶体/溶酶体进行降解，从而赋予微自噬更高的特异性。
CMA是一种选择性的自噬形式，从Hsc70与底物中的五个肽序列(KFERQ)的结合开始。大约40%的哺乳动物蛋白含有这个基序，如果该基序暴露出来，可以成为CMA的靶点。在底物识别后，Hsc70与溶酶体上的LAMP2A结合，然后多聚体并启动未折叠蛋白的移位到溶酶体的管腔中。易位还需要一种溶酶体驻留形式的Hsc70，并不是在所有类型的溶酶体中都存在，这使得一些溶酶体是CMA所特有的。CMA的重要性在于它对某些蛋白质靶标的选择性。例如，在癌症中，CMA显示出促肿瘤作用，这不仅是因为蛋白质质量控制，而且还因为调节蛋白的选择性降解(例如，丙酮酸激酶和p53增强糖酵解率/中间体，从而促进肿瘤生长或促凋亡蛋白，从而促进生存)。然而，在非癌细胞中，CMA具有肿瘤抑制作用，应予以保存/恢复。
Stimulation of Autophagy
自噬可以是基线/结构性的，也可以是刺激的。结构性自噬发生在低水平，降解未折叠和受损的蛋白质，因此提供持续的细胞保护和代谢底物的供应。作为对某些刺激的反应，自噬可以被高度激活，导致非特异性或特异性底物的大规模降解。
缺乏营养和氨基酸导致哺乳动物雷帕霉素靶标复合物1(MTOR)从ULK复合物中解离，缓解了ULK的抑制，启动了自噬级联反应。此外，转录因子EB(TFEB)，溶酶体生物发生的主要调节因子，受mTORC1负调控，并在饥饿时激活。低水平的ATP/AMP，从而细胞能量，也通过刺激LKB1/AMPK激活自噬，导致mTORC1的抑制和ULK的激活。其他水平的控制可以通过转录调控来实施，例如通过叉头盒O类(FoxO)转录因子和溴域包含蛋白4(BRD4)。其他自噬核心蛋白也是调控的靶标。Bcl-2，Akt，EGFR或Vps34抑制BECLIN-1，在小鼠肝脏中可乙酰化，BECLIN-1可被Bcl-2，Akt，EGFR或Vps34所抑制。
细胞损伤是自噬激活的另一个决定因素。DNA损伤、缺氧、氧化应激等可以通过多种效应因子和转录因子刺激自噬。细胞器损伤和/或蛋白质聚集也通过特定的途径触发自噬。因此，自噬可以是高度特异的，并且只降解线粒体、过氧化物酶体、内质网、铁蛋白、脂质体或细胞核
Cargo Selection
特异性自噬与批量自噬的一个重要决定因素是与货物选择有关的分子。特异性自噬通常由细胞器损伤或蛋白质聚集触发，导致靶向降解，选择性自噬受体可以溶解并与膜结合，通过其LC3-相互作用区(LIR)与自噬体内膜上的LC3-蛋白相互作用。通过其他领域，它们识别自己的货物，将其招募到自噬体。货物识别可以通过直接与底物相互作用，也可以通过与放置在底物上的“吃我”信号(如泛素)结合来实现。许多受体也可以二聚体/多聚体，形成“小体”，它们被认为是吞噬分子组装的平台。最突出的例子和最早发现的选择性受体是p62/SQSTM1，它识别泛素化的蛋白质聚集体、线粒体和过氧化物酶体等。NBR1、NDP52、OPTN和TAX1BP1是其他示例，但列表仍在增加。
