从病原体感知到效应物激活的信号传递是细胞免疫的基本原则。虽然环状(寡)核苷酸已成为关键的信号分子,但其他信使的存在在很大程度上仍未被探索。
2025年2月20日,华中农业大学韩文元、丹麦哥本哈根大学Rafael Pinilla-Redondo共同通讯在Science在线发表题为“Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria”的研究论文,该研究揭示了一个细菌抗噬菌体系统,通过核碱基修饰介导免疫信号。免疫是由噬菌体核苷酸激酶触发的,它与系统编码的腺苷脱氨酶结合,产生脱氧肌苷5′-三磷酸(dITP)作为免疫信使。dITP信号激活下游效应器来介导细胞NAD+耗竭,通过感染细胞的死亡产生群体水平的防御。为了抵消免疫信号,噬菌体部署专门的酶来消耗dITP信使的前体细胞dAMP。该发现揭示了一种基于核碱基修饰的抗噬菌体信号通路,确立了非克隆核苷酸作为细菌中一种新型的免疫信使。
所有细胞生命都面临来自病原体入侵的持续威胁,包括病毒,推动复杂免疫系统的进化。抗病毒系统通常通过将病原体检测传递给免疫效应物激活来发挥作用。这种信号转导可以通过免疫成分的构象变化或物理相互作用以及信号分子的合成等机制发生。由于信号分子合成在放大最小感染信号和通过传感器和效应器交换实现快速系统多样化方面的优势,不同的免疫途径已经集中在使用信号分子合成上。事实上,免疫信号广泛存在于原核和真核抗病毒系统中,包括动物和植物中的cGAS-STING、OAS-RNaseL和Toll/白细胞介素-1受体(TIR)依赖系统,以及细菌和古细菌中的III型CRISPR-Cas、CBASS、Thoeris和Pycsar系统。这些系统共享概念上相似的信号转导策略,最终激活下游细胞死亡或休眠效应器,这些效应器通过不同的机制发挥作用,包括细胞核酸的降解,膜完整性的破坏和必需代谢辅因子NAD+的耗竭。所涉及的免疫信号分子从原核生物到动物和植物都是保守的,通常包括环-(寡)核苷酸和环腺嘌呤二磷酸核糖(cADPR)变体。cADPR变体是通过TIR结构域加工NAD+而产生的,而核苷酸转移酶和环化酶催化环-(寡)核苷酸的合成。然而,其他类型的信号分子的存在仍然不清楚。
孔明信号通路的免疫机制(左侧)和噬菌体的免疫逃逸机制(右侧)(图源自Science)在这项研究中,研究人员发现了一个三基因细菌抗噬菌体防御系统,并对其进行了功能表征。该系统特异性产生脱氧肌苷5′-三磷酸(dITP)作为免疫信号信使,激活免疫效应复合物以消耗细胞NAD+,通过感染细胞的自杀产生群体水平的保护。与所有已知的免疫信号系统不同,三基因系统劫持噬菌体核苷酸激酶来完成信号分子合成。研究人员以故事《借刀杀人》中著名的军事家孔明的名字命名这个三基因系统,并将三个基因命名为komA、komB、komC。最后,我们鉴定了一种噬菌体编码的抗防御蛋白,它通过降解dITP合成的前体dAMP来破坏dITP信号。总之,该研究首次揭示了非典型核苷酸作为细菌免疫信号分子发挥功能,突破了免疫信号通路的经典体系,不仅开创了非典型核苷酸信号传导这一全新研究领域,更为后续跨物种研究非典型核苷酸的生理功能提供了创新性的研究范式。韩文元团队博士曾志锋、硕士研究生胡泽予、饶继凯和哥本哈根大学博士生赵瑞亮(硕士毕业于韩文元团队)为本论文共同第一作者。刘艳秋、刘顺航、冯浩、陈玉、陈诺和哥本哈根大学博士生 Mario Rodríguez Mestre 参与部分研究工作。农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室、湖北洪山实验室韩文元教授和哥本哈根大学助理教授 Rafael Pinilla-Redondo 为该论文共同通讯作者。华中农业大学彭东海教授、郑金水教授、何欢博士、山东大学佘群新教授和新加坡国立大学骆敏教授参与合作研究。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及中央高校基本科研业务费专项资金和湖北省洪山实验室基金等项目资助。
参考消息:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads6055
