成组贯序分析——alpha消耗函数法

背景

进行一项某项药物临床实验时，实验关注的是药物的正面效果，但是药物也可能会有严重的副作用，如何进行监控呢？
衡量药物是否有效通过假设检验来判断，同理容易想到也可以通过假设检验判断药物的负面作用。但是固定水平检验偷看会增加假阳性，如果提前分析会增加假阳性；如果按照正确流程在实验结束后分析，实验中的志愿者可能已经受到了严重的伤害。
如何完成分析又不增加假阳性呢？医学上的做法叫期中分析，依赖于成组贯序分析，alpha消耗函数是其中一种。

解决思路

如果只是为了控制假阳性，可以将提前比较视为多次比较，使用多重检验方法进行校正。但是实验中数据相关性较强，多重校正会增大假阴性错误，并不合适。
alpha消耗函数的思路是将假阳性错误按照某种方案分配给每次比较，每次比较消耗一定的假阳性配额，合计后刚好等于预设水平。

消耗函数

设实验对应时间为 $[0, T]$ ，在这期间我们会得到对应信息 $[0, I]$ 。
观测时间为： $0, t_1, t_2, t_3...T$ ；
对应信息为： $0, i_1, i_2, i_3...I$ ；
信息量占比为( $t^*$ )： $0, t^*_1 = i_1/I, t^*_2 = i_2/I, t^*_3 = i_3/I, ... 1$ ；
alpha消耗函数为 $t^*$ 的函数需要满足:
$\alpha(0) = 0$ ；
$\alpha(1) = \alpha$ ；
每次消耗α为： $α^*_1 = \alpha(t^*_1) - \alpha(0), α^*_2 = \alpha(t^*_2) - \alpha(t^*_1),...,α^*_n = \alpha(1) - \alpha(t^*_{n - 1})$ 。

根据定义可知 $α^*_1 = \alpha(t^*_1)$ ，且 $\sum \alpha^* = \alpha$ ，符合解决思路中的要求。

如何联系背景问题

假阳性是在实际无效果情况下发现显著。以下仅以单样本单尾为例，根据不等式求解每个时刻的显著边界 $Z_c$ : $\\t_1:P\{Z(t^*_1) >= Z_c(t^*_1)\}= \alpha(t^*_1)$
$t_2:P\{Z(t^*_2) >= Z_c(t^*_2) , Z(t^*_1) < Z_c(t^*_1)\} \\= P\{Z_c(t^*_2) | Z(t^*_1) )< Z_c(t^*_1)\} * (1 - \alpha(t^*_1))\\= \alpha(t^*_2) - \alpha(t^*_1)$
...
$t_n:P\{Z(t^*_n) >= Z_c(t^*_n) , Z(t^*_1) < Z_c(t^*_1),Z(t^*_2) < Z_c(t^*_2)...,Z(t^*_{n -1}) < Z_c(t^*_{n -1})\} \\= P\{Z(t^*_n) >= Z_c(t^*_n) | Z(t^*_1) < Z_c(t^*_1),Z(t^*_2) < Z_c(t^*_2)...,Z(t^*_{n-1}) < Z_c(t^*_{n-1})\} * (1 - \alpha(t^*_{n -1}))\\= \alpha - \alpha(t^*_{n-1})$
若检测时大于显著边界 ${Z_c}$ 则认为显著，接受备择假设。

如何求解 ${Z_c}$

在样本中个体独立同分布的情况下，信息量 $I$ 为预设总样本量，每次检验的信息量 $i$ 为已完成检验的个体数量。
求解边界并不容易，仅有第一次检测边界可以直接求出：
$t_1:Z_c(t^*_1) = \phi^{-1}(\alpha(t^*_1))$ ；
后续边界该如何求解？

随着实验进行，若每次检验新增抽样都比较大，则新抽样样本的均值与和都服从正态分布，累计值的变化过程服从布朗运动，可以通过伊藤积分或蒙特卡洛模拟进行求解，以下为我的蒙特卡洛求解的过程：
1.随机产生N个样本，每个样本有M个标准正态分布抽样的个体，M与N都极大；
2.可直接求得边界 $Z_c(t^*_1)$ ，对每个样本的前 $M * t^*_1$ 个体合计计算 $Z$ 值，不符合条件的样本标记淘汰；
3.计算第二次的alpha控制目标 $\alpha(t^*_2) - \alpha(t^*_1)$ ，对未淘汰的样本的前 $M * t^*_2$ 个体合计计算 $Z$ 值，排序后取对应分位点的 $Z$ 值近似认为 $Z_c(t^*_2)$ ，同样将小于边界的样本标记淘汰；
4.重复上述过程，直至完成。