脊髓空洞是一种常见的临床疾病，其病因涵盖广，包括脊髓蛛网膜炎、脊髓损伤、髓内肿瘤以及脊柱畸形、退变等，但大多涉及脑脊液循环障碍。关于其形成和进展机制以及实质内继发性脊髓损伤如何发展，目前仍存在较多争议。除手术减压以外尚无明确、有效的治疗方式。这一中枢神经系统疾病的不良转归困扰众多患者已久，被学术界普遍定性为一类最难以攻克的慢性进行性脊髓损伤。[1]
近日，首都医科大学宣武医院神经外科（中国国际神经科学研究所China-INI）神经脊柱中心 菅凤增团队，就脊髓空洞形成与相关脊髓损伤机制的系列研究于2023年4月28日，5月11日，5月29日，分别在 神经科学系列杂志 Experimental Neurology （IF=5.521，JCR Q2）； Cell旗下子刊 IScience （IF=6.233，JCR=Q1），以及 生物学期刊 Cell & Bioscience （IF=9.597，JCR=Q1），连续刊登三篇系列文章。
近年，China-INI神经脊柱中心与脊髓损伤重建&修复实验室，在脊髓空洞相关脊髓损伤机制与临床方面的研究体系逐渐形成，根据 全球web of science大数据检索引擎，以“脊髓空洞”（syringomyelia）为检索词获取的大数据研究文献影响力指数（近五年，2023.6.10更新）， 菅凤增教授团队贡献力居首位，与欧美等国家医学中心团队开展后续深入交流合作，神经脊柱中心也将启动后续脊髓损伤修复相关的基础与临床转化。
研究Ⅰ：Impairment of Connexin 43 may initiate cilia decline in syringomyelia.
研究Ⅱ：Single-cell tranomics reveals ependymal subtypes related to cytoskeleton dynamics as the core driver of syringomyelia pathological development.
研究Ⅲ：Suppression of TGFβR-Smad3 pathway alleviates the syrinx induced by syringomyelia.
补充图示：全球脊髓空洞研究Top作者文献引用网络（web of science，2023.6.10更新）
研究Ⅰ是针对脊髓空洞形成与进展机制展开的探究：室管膜纤毛在调控脑脊液（CSF）循环中起到重要作用，而室管膜纤毛的维持依赖于室管膜细胞之间的连接蛋白43（Cx43，缝隙连接的主要成分）以及室管膜表面的肌动蛋白网络的保护。就脊髓空洞中室管膜纤毛脱落的潜在机制，研究Ⅰ得出以下重要结论：
1.SEM和IF结果显示，根据中央管中纤毛的数量减少情况，空洞的发展过程可分为两个阶段（早期，术后7天；晚期，术后14、28天）。 纤毛的数量在空洞发展的早期和晚期之间有统计学差异。
2.TEM结果提示，压迫部位室管膜细胞间的缝隙连接在空洞早期就已消失，持续到空洞晚期，IF结果显示， 空洞早期至晚期压迫部位的室管膜细胞间Cx43减少。
3.此外，在空洞发展晚期，作者通过IF发现 肌动蛋白网络的破坏和中心粒的减少。后续单细胞分析结果与其相互印证。
研究Ⅰ创新和亮点在于明确了脊髓空洞症发展的早期阶段，压迫部位Cx43的损伤可能破坏了室管膜细胞间通讯，从而导致的头侧邻近节段纤毛无法维持，从而减少。 早期纤毛减少会导致肌动蛋白网络破坏，进而导致中心粒暴露在CSF的剪应力下，使纤毛进一步减少。
关于脊髓空洞症进展过程中室管膜区域周围存在哪种类型的时空病理改变，尚未得到彻底阐明。近几年，随着转录组学分析的进步，揭示病理过程中各类细胞生物学行为，特别是结合bulk与单细胞RNA-seq。研究Ⅱ与研究Ⅰ在时间序列与相关数据结果上相互印证。
1.研究Ⅱ是 全球范围首次对脊髓空洞疾病模型的单细胞RNA时空序列的完整“航拍”图。
2.脊髓中央管周围神经炎症反应以小胶质细胞亚群变化为特征。疾病相关的小胶质细胞（disease associated microglia,DAM）是从单细胞转录组学的角度建立的小胶质细胞亚型， 这一亚型在脊髓空洞这类疾病中第一次确立，其意义重大，对于预测脊髓空洞的危险位点至关重要。
3.在其他不同的细胞类型中，室管膜细胞 (EPC)、少突胶质细胞谱系关联密切，进一步证实研究Ⅰ的结论与单细胞转录本完全相对应。 特化的EPC纤毛亚群可能是脊髓空洞症发展过程中与肌动蛋白免疫调节和微管细胞骨架动力学相关的重要驱动因素之一。
4.在早期有效减压后，脊髓本身就存在一定的细胞再生潜能，包括纤毛EPC重塑、少突再髓鞘化，以及DAM出现，作为对神经炎症的反应代偿中央管周围的脊髓损伤。而 以室管膜纤毛恢复为目标重塑 EPC细胞骨架的有效干预，可能将有助于更好地促进脊髓空洞的进展甚至消退。
进一步解读：
本研究为重塑室管膜小生境以激活脊髓空洞相关脊髓损伤的内源性修复潜力奠定了原型基础，印证了团队前期临床系列研究关于脊髓空洞分类概念中的 “念珠状表型”（Moniliform type）属于早期可逆状态的内在机制。[2,3]通过模拟和描绘脊髓空洞症发展与转归过程中细胞亚群和分子生物标志物的动态变化，为后续研究提供了模板化时空转录本。
中央管周围的室管膜区域是内源性干细胞的小生境（Niche），时空序列所揭示的病理变化也提示脊髓空洞相关脊髓损伤在不同阶段的干预的侧重点似乎完全不同。 重塑室管膜细胞骨架以促进运动纤毛再生或许将阻止脊髓空洞症的早期进展；而对于脊髓空洞中后期治疗重点应侧重于抑制周围实质内免疫炎症，为内源性修复创造有利的免疫微环境。
针对脊髓空洞疾病中空洞发生的可能的相关机制研究，研究III首先揭示了脊髓空洞症中中央管扩张的发生机理，并通过抑制TGFβR-Smad3通路减轻了脊髓空洞症引起的中央管扩张。 研究显示中央管在扩张的过程中激活中央管内衬的室管膜细胞可能通过随中央管扩张而迁移。
此外，抑制对细胞迁移至关重要的 TGFβR-Smad3信号通路有望可以逆转脊髓空洞造成的中央管扩张， 抑制TGFβR-Smad3通路可能起到延缓中央管扩张和脊髓空洞症进展的作用，为临床治疗脊髓空洞症提供了可能。
