Cli Can Res | 化疗耐药乳腺癌的 NK、中性粒细胞和 B 细胞免疫表型的动态变化

原创 图灵基因 图灵基因 2022-10-12 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

科学家们表示，他们已经确定了免疫细胞类型，这些细胞类型可以作为针对化疗耐药性乳腺癌开发特定免疫疗法的靶点。伦敦国王学院和伦敦癌症研究所的一个研究小组在Breast Cancer Now的支持下解释说，他们对手术前化疗无效的早期乳腺癌患者的肿瘤组织和血液样本中的不同免疫标记物进行了深入研究。

他们的研究“Dynamic Changes in the NK-, Neutrophil-, and B-cell Immunophenotypes Relevant in High Metastatic Risk Post Neoadjuvant Chemotherapy–Resistant Early Breast Cancers”，发表在《Clinical Cancer Research》上。研究人员指出，这项研究深入了解了化疗耐药乳腺癌患者免疫细胞的功能。虽然化疗可能不会杀死这些高危患者的癌细胞，但免疫疗法（一种帮助免疫系统攻击癌细胞的治疗方法）可能会带来好处。

研究人员写道：“在新辅助化疗（NAC）耐药的三阴性乳腺癌（TNBC）和ER+HER2乳腺癌疾病中确定潜在的免疫靶点。”

“在病理检查后，153名患者被确定为患有残留癌症负担（RCB）II/III疾病（TNBC n=80；ER+HER2–n=73）。基线pre-NAC样本可用于评估80例TNBC中的32例和73例ER+HER2–病例中的36例。明场苏木精和曙红评估允许在所有情况下进行肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）评估。多重免疫荧光用于鉴定免疫细胞亚群的丰度和分布。还量化了包括PD-1/PD-L1表达在内的检查点水平。然后，利用癌症和免疫相关基因的表达谱对发现进行验证。质谱流式细胞技术表征了NAC循环免疫细胞的动态变化。”

“RCB II/III TNBC和ER+HER2乳腺癌在NAC基线和结束时在免疫学上是‘冷’的。尽管免疫细胞亚群在各亚型之间的分布相似，但mRNA表达谱都是亚型和化疗特异性的。TNBC RCB II/III疾病富含与中性粒细胞脱粒相关的基因，并在免疫和癌症通路中表现出强烈的相互作用。”

“我们观察到，无论亚型如何，NAC后B细胞生物学的动态变化都是相似的。然而，NAC会引起局部和循环肿瘤免疫微环境（TIME）的变化，这种变化因亚型和反应而异。特别是在TNBC残留病中，我们观察到刺激性（CD40/OX40L）和抑制性（PD-L1/PD-1）受体表达的下调以及局部TIME和外周血白细胞群中NK细胞群（尤其是非细胞溶解性、耗尽的CD56dimCD16-）的增加。”

“这项研究确定了残留疾病中的几种潜在免疫途径，这些途径可能有利于高危患者。”

为了研究这些化疗耐药肿瘤周围的免疫环境，科学家们采用了多种新颖的互补技术，来研究治疗前和治疗后乳腺癌组织中的蛋白质和基因。他们还测量了癌组织中的1330个癌症和免疫相关基因如何受到化疗的影响。

他们发现，化疗耐药癌细胞周围几乎没有免疫细胞，但化疗确实会引起几种免疫细胞类型的变化。具体来说，他们发现“先天”（第一反应）细胞的数量增加，例如中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞。NK细胞帮助身体对抗感染和癌症。但分析发现，化疗耐药患者体内增加的NK细胞缺乏细胞毒活性——即“杀伤本能”。

研究人员还发现，与NK细胞相关的免疫相关基因是那些与细胞抑制或衰竭相关的基因，这意味着NK细胞无法对抗癌细胞。这种对NK细胞行为的新见解可用于为这些高危患者开发特定的免疫疗法。这需要在未来的临床试验中进行研究。

这些发现还表明，化疗期间的血液监测可能有助于及早预测化疗反应，可能允许在手术前调整治疗方案。

“侵袭性早期乳腺癌对化疗的耐药性是癌症在治疗后复发的主要原因，这对人们无法幸免于疾病有重大影响。”伦敦国王学院英国癌症研究临床科学家Sheeba Irshad博士说，“为了找到药物开发的正确靶点，重要的是要深入了解一些复杂的机制，这些机制使一些癌细胞能够抵抗治疗，然后躲避我们的免疫系统，直到它们很难根除时才重新出现。”

“我们的工作已经确定了几种值得进一步研究的细胞类型，以了解它们如何与耐药癌细胞相互作用，以及我们如何对其进行调整以造福于人类。我很高兴能够继续进一步研究这些发现。”