参考文献 Miggelbrink AM, Jackson JD, Lorrey SJ, Srinivasan ES, Waibl-Polania J, Wilkinson DS, Fecci PE. CD4 T-Cell Exhaustion: Does It Exist and What Are Its Roles in Cancer? Clin Cancer Res（IF=12）. 2021 Nov 1;27(21):5742-5752. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0206. Epub 2021 Jun 14. PMID: 34127507; PMCID: PMC8563372.
在慢性感染和癌症中，在次优条件下（suboptimal conditions ？）持续的抗原刺激会导致 T 细胞衰竭。耗尽的 T 细胞的特征是抑制性标志物的表达增加以及功能的渐进性和层次性丧失（progressive and hierarchical loss of function？）。癌症诱导的 CD8 T 细胞衰竭已被充分表征并被确定为治疗靶点（即通过检查点抑制），需要对包括 CD4 T 细胞在内的其他免疫细胞类型的衰竭进行深入分析。
恢复耗尽的 CD8 T 细胞功能是检查点抑制的主要目标。
T 细胞功能障碍：Amongst the known modes of T-cell dysfunction, exhaustion has garnered an increasing degree of recent attention. 也就是说还有其他类型的T细胞功能障碍？
CD4 T 细胞类型和功能
类型：最出名的是它们作为 T 辅助 (Th) 细胞的作用，包括 Th1、Th2、Th17 和调节性 T 细胞 (T reg ) 亚群。
功能：CD4 T 细胞允许树突状细胞 (DC) 选择最佳的 CD8 T 细胞启动（CD4 T-cells license dendritic cells (DC) to allow optimal priming of CD8 T-cells？）；为抗体类别转换提供关键信号；促进吞噬细胞的杀菌活性；招募中性粒细胞；影响血管生成；并分泌细胞因子，此外可能还具有直接的细胞毒性功能，另外CD4 T 细胞似乎具有显着的可塑性，允许亚群在彼此之间转换。
右图：CD4 T细胞主要以辅助T细胞功能而闻名。 CD4 T细胞通过识别TCR（肽-主要组织相容性(MHC)复合体），介导树突状细胞(DC)的成熟和活化，该过程允许在与激活的 DC 相互作用时增强 CD8 T 细胞效应器。此外，CD4 T 细胞增加 B 细胞成熟、抗体类别转换和亲和力成熟，并增强巨噬细胞 (Mφ) 的吞噬作用。
左图：除了辅助功能外，CD4 T 细胞还具有直接和间接的肿瘤细胞毒性能力。细胞毒性 CD4 T 表达 I 类限制性 T 细胞相关分子 (CRTAM)。 间接细胞毒性可以通过CD4 T细胞与抗原呈递细胞(APCs)或自然杀伤细胞的相互作用来引导。
CD4 T 细胞可以增强其他抗肿瘤效应细胞的杀肿瘤活性，例如 CD8 T 细胞和巨噬细胞 。但一些 CD4 亚群，如 Th2 和 T regs，分别通过降低抗原呈递和抑制 T 细胞效应功能来抑制抗肿瘤反应。
CD4 T 细胞耗竭的主要影响
主要的影响就是正常功能的丧失，包括对增殖、细胞因子产生、B 细胞帮助和 CD8 效应功能的负面影响。此外，效应功能降低的 CD4 T 细胞上调免疫调节蛋白，例如 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3 (TIM3) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)，与耗竭的 CD8 T 细胞中观察到的表型类似。但CD4 T 细胞耗竭是否会对巨噬细胞活化和直接肿瘤细胞毒性产生负面影响仍有待确定。
