原创 2017-10-18 汤智慧 内分泌时间
药物是临床上引起低血糖症最为常见的病因，其中以胰岛素和磺脲类药物治疗糖尿病患者时最为常见，特别是在强化治疗过程中发生率最高。除了降糖药，还有一些临床常用药物可引起胰岛素自身免疫综合征而导致低血糖。
胰岛素自身免疫综合征
胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome，IAS），又称为自身免疫性低血糖（autoimmune hypoglycemia，AIH），是引起低血糖的重要原因之一，临床少见，也易引起误诊。最先由日本学者 Hirara Y 于 1970 年首次报道[1]。
目前认为，IAS 的发病建立在易感基因遗传背景的基础上，并与自身免疫缺陷、服用含巯基的药物诱发机体产生 IAA 等方面有密切关系。
日本一项对于 380 例[4] IAS 的研究显示，近 50% 的患者在发病前有用药史，其中以含巯基的药物多见。
本文通过文献检索对与引起 IAS 的药物种类，作用机制以及处理措施做一简单汇总，希望可以为临床提供参考。
可疑药物
1. 含巯基或代谢产物中有巯基的药物
确切有文献报道的含巯基的药物有甲巯咪唑[6]，丙硫氧嘧啶[4]，卡托普利[4]，硫普罗宁[4]、金硫葡萄糖[4]、青霉胺[4]、谷胱甘肽[4]、α-硫辛酸[4]、亚胺培南[4]。其中报道最多的是甲巯咪唑，其次是α-硫辛酸。
由于巯基药物引起的 IAS，机制明确，故本文对于临床中常见的含巯基的药物进行汇总，具体见表 1。
表 1 文献中报道引起 IAS 的含巯基或代谢产物含有巯基的药物
另外也有报道如硫酸氢氯吡格雷[7]，虽然本身没有含巯基（-SH），但是在体内经过肝药酶可以代谢为含有巯基（-SH）的代谢产物，也同样会引起 IAS。
另外文献报道 1 例 72 岁的男性患者，出现了餐后低血糖，血浆胰岛素很高，排除了其他病因，考虑 IAS, 当时患者同时使用泮托拉唑、托拉塞米和硫酸氢氯吡格雷，患者先停用泮托拉唑之后，患者低血糖症状缓解，考虑 IAS 与泮托拉唑相关，其可能机制[8]是由于泮托拉唑在体内的代谢产物很多，其中有乙酰半胱氨酸结合物，可以与胰岛素分子的二硫键（S-S）发生作用，触发免疫反应，引起 IAS。
2. 不含巯基的药物
异烟肼
目前文献中关于异烟肼引起 IAS 的报道共有 3 例[9,10,11]，但是报道中对于异烟肼引起 IAS 的证据并不是十分充分，且并没有阐明可能的机制。
洛索洛芬钠
目前非甾体抗炎药物中洛索洛芬钠[12]共有 3 例报道。
其中 1 例 62 岁的女性患者，因反复低血糖就诊，75 g OGTT 试验显示显著的高胰岛素和糖耐量受损，IAA 滴度很高，最终诊断为 IAS。停用洛索洛芬钠后，未在出现低血糖，但之后使用洛索洛芬钠贴剂后又出现低血糖，并且 75 g OGTT 试验也与之前类似，且该例患者携带易感基因，停药后血糖及 IAA 滴度均转归，考虑患者出现 IAS 与洛索洛芬钠相关。
而关于双氯芬酸钠引起的 IAS 并未检索到原文，机制也不明确。
其他
除上述之外，目前报道的不含巯基药物有：双氯芬酸钠[4]，，葡醛内酯[4]，a-干扰素[4]，肼曲嗪[3]，类固醇[4]，地尔硫卓[4]，吡硫醇[3]，格列齐特[13]，甲苯磺丁脲[3]，普鲁卡因胺[3]，青霉素[3]等。但是这些多为个案报道，机制不明。
药源性 IAS 的处理措施
IAS 的治疗目的主要是消除胰岛素自身抗体 ，纠正并预防低血糖发作。
首先停用可能诱发 IAS 的药物。
IAS 的治疗目的主要是消除胰岛素自身抗体 ，纠正并预防低血糖发作。
目前引起 IAS 的药物含巯基的和不含巯基的均有报道[4,14]，因此建议如果 IAS 确诊的话，一定要详细询问服药史，包括外用药物，如果可以，可以停用所用药物。
治疗上[15]可以通过改善饮食，少食多餐，饮食以碳水化合物为主，大多数患者可在1～3个月逐渐缓解。
严重反复低血糖患者可以应用糖皮质激素例如醋酸泼尼松30～60mg/d，口服，或者免疫抑制剂，文献中[16]报道使用利妥昔单抗来治疗，个别严重者可以血浆置换或胰腺部分切除。
本文作者：解放军总医院临床药学中心内分泌专职临床药师 汤智慧
