Cell ｜ 益生菌可显著改善癌症免疫治疗效果

原创 WHX 图灵基因 2023-04-28 10:11 发表于江苏

撰文：WHX

IF：66.850/Q1

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

1、作者发现罗伊氏乳杆菌（Lr）分泌的I3A（芳烃受体激动剂）能够激活CD8+T细胞的AhR通路，促进转录因子CREB磷酸化，促使其产生干扰素，以增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，抑制肿瘤大小，延长晚期黑色素瘤患者生存期，改善其预后。

2、该研究为临床试验中测试I3A治疗或益生菌和饮食结合疗法改善癌症免疫治疗效果提供了佐证。

2023年4月6日，来自美国匹兹堡大学的研究团队在Cell上在线发表了题为Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment的文章，指出罗伊氏杆菌（Lr）分泌的I3A（吲哚-3-醛，一种芳烃受体激动剂）能够激活CD8+T细胞的AhR通路，促进转录因子CREB磷酸化，促使其产生干扰素，以增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，抑制肿瘤大小，延长晚期黑色素瘤患者生存期，改善其预后。

肠道不仅是人体消化系统的重要组成部分，同时也具有强大的免疫功能，而定居于肠道的益生菌对于消化道系统的免疫功能也有复杂的调节作用。近年来，一些研究表明益生菌可以影响宿主的抗肿瘤免疫反应，但定居于益生菌是如何发挥其调节作用的机制，目前仍未有研究进行说明。

本文的研究员通过口服（OG）饲料喂养的方式为无菌小鼠的肠道移植Lr，发现Lr会从肠道转移到小鼠的肿瘤组织中，在黑色素瘤内定植，其分泌的I3A能够在局部促进产生干扰素-γ的CD8 T细胞，从而增强ICI。此外，富含色氨酸的饮食能够被Lr代谢产生I3A，激活CD8+T细胞的AhR信号通路，从而增强Lr和ICI诱导的抗肿瘤免疫。

1、罗伊氏乳杆菌诱导抗肿瘤免疫，促进临床前黑色素瘤的ICI（Lactobacillus reuteri induces antitumor immunity and promotes ICI in preclinical melanoma）

作者将长双歧杆菌、Lr、约氏乳杆菌和大肠杆菌等常见的的益生菌加到患有黑色素瘤的小鼠的饲料中，这些益生菌便会经小鼠口服（OG）进入其消化道。在长期喂食的过程中，研究员取出小鼠的部分肿瘤样本，结果发现无论哪一种益生菌都能够从肠道转移到肿瘤部位，显著减缓小鼠黑色素瘤的生长速度，但Lr的效果最为显著，即Lr诱导了更明显的肿瘤抑制反应。

2、肿瘤组织中的活性Lr是介导抗肿瘤作用的必要和充分条件（Viable Lr within the tumor is necessary and sufficient to mediate antitumor effects）

接下来，研究员采用广谱培养法模拟肿瘤微环境（TME）中的微生物分布，结果发现，随着时间的推移，TME中的微生物多样性在不断下降，而罗伊氏乳杆菌（Lr）逐渐取而代之。也就是说，在黑色素瘤小鼠模型中，经小鼠口服的Lr能够在黑色素瘤组织中进行转移、定植并持续生存。

除了黑色素瘤组织，研究员还发现在肝脏、脾脏和肠系膜淋巴结肿都有Lr的身影，这也提示Lr在小鼠体内的可能迁移路径。此外，研究员还构建了纤维肉瘤和乳腺癌的动物模型（小鼠），发现Lr同样可以迁移到这些肿瘤组织的部位并抑制肿瘤的生长。

此外，研究员还证实了全身部位的Lr的存在不足以抑制肿瘤的生长。

 小鼠模型中微生物分布量化，肿瘤组织中的活性Lr是介导抗肿瘤作用的必要和充分条件

3、Lr释放的Trp分解物I3A是促进抗肿瘤免疫的必要条件和充分条件（Lr-released Trp catabolite, I3A, is required and sufficient to promote antitumor immunity）

研究员发现，与用活体Lr治疗的小鼠相比，口服或直接在瘤内注射灭活的Lr都不足以抑制肿瘤生长或延长生存期，这表明Lr促进的抗肿瘤机制与肿瘤和Lr抗原结合的免疫反应机制无关，可能依赖于Lr的代谢活性。

目前，Lr已被证明可以释放几种免疫调节代谢物，包括吲哚衍生哚-3-醛（indole-3-aldehyde，I3A），而I3A能够特异性激活芳基烃受体（AhR），影响T细胞的免疫反应。

因此，研究员利用缺乏芳香族氨基酸转氨酶I/II类基因（Lr ΔDArAT）的转基因品系，废除了Lr将食物中的色氨酸（Trp）分解为I3A的能力，发现失去代谢I3A能力的Lr未能对肿瘤生长速度和小鼠的存活率产生明显影响。

据此，研究员指出，Lr代谢产生的I3A是细胞增强抗肿瘤免疫和抑制至关重要的驱动力。

Lr释放的Trp分解物I3A是促进抗肿瘤免疫的必要条件和充分条件

4、I3A通过激活CD8 T细胞内的AhR介导抗肿瘤免疫力（I3A mediates antitumor immunity via activation of the AhR within CD8 T cells）

为了明确I3A与AhR通路的关系，研究员构建了CD8 T细胞内AhR特异性缺失的小鼠。发现Lr不再诱导抗肿瘤免疫反应，揭示了Lr释放的I3A介导的肿瘤抑制依赖于CD8 T细胞内生的AhR激活。

总而言之，Lr衍生的I3A以CD8 T细胞内在的、依赖AhR的方式促进Tc1分化和效应功能。

5、摄入富含Trp的食物可以促进ICI（Trp-enriched diet facilitates ICI）

摄入足量的色氨酸是Lr分泌具有抗肿瘤功效的I3A的前提，而色氨酸能够通过摄入鸡肉、大豆、燕麦、坚果等食物获取。研究员发现，以富含色氨酸（Trp）的饲料饲养的黑色素瘤小鼠，肿瘤的生长更为缓慢，生存期也更长，这意味着富含色氨酸的饮食能够提升ICI的抗癌效果。

综上所述，作者提出富含Trp的饮食能增强Lr的抗肿瘤作用，而在复合微生物群存在的情况下，仅富含Trp的饮食就能抑制肿瘤的生长并增强ICI。

6、I3A在促进晚期黑色素瘤患者的ICI反应和生存方面的作用（Evidence for a role of I3A in promoting ICI responses and survival in advanced melanoma patients）

最后，研究员分析了接受ICI治疗的黑色素瘤患者的血液样本，发现对免疫治疗反应良好的患者，其I3A水平更高，并且患者接受治疗前的I3A水平也与其预后生存期相关。

总之，这些发现意味着微生物AhR配体I3A在促进黑色素瘤患者的ICI反应方面发挥着潜在作用，有助于延长患者生存期。

黑色素瘤患者血清I3A水平的升高与临床黑色素瘤的ICI反应

教授介绍

Marlies Meisel博士，匹兹堡大学医学院免疫学系助理教授，UPMC Hillman癌症中心癌症免疫学和免疫治疗项目成员。

参考文献

Bender M J, McPherson A C, Phelps C M, et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment[J]. Cell, 2023.