衰老是一个复杂的过程，其特征是细胞、亚细胞和核层面的各种变化，细胞不可逆地停止分裂并进入永久性生长停滞状态而不经历细胞死亡的过程。在过去的几十年里，人口老龄化的问题在世界范围内引起了越来越多的关注。

根据流行病学研究，老年人在人口中的比例正在加速增长，全球60岁以上人口占11%，预计到2050年将达到22%。随着人们越来越认识到表观遗传变异在衰老过程中所起的关键作用，目前DNA甲基化模式已被广泛用作衡量生物年龄的指标，称为表观遗传时钟。

如何理解表观层面的衰老？

从概念上区分实际年龄和生理年龄。

实际年龄通常指的是一个人实际生活的年龄，不同种族和性别的人在生理年龄上是统一的。然而在现实生活中，相同年龄的个体在衰老状态上可能存在很大差异，这可能是由于他们的生活条件、生活方式和基因组成的差异。

生理年龄是指一个人的生理状态和功能。一个人的生理年龄也可能是一个人的生理年龄可能比实际年龄大，也可能比实际年龄小，反映了其年龄和健康状况。因此，与实际年龄相比，生理年龄提供了一个相对准确的衡量个体身体功能的方法。

用于测量生理年龄的常见生物标志物包括DNA甲基化、端粒长度、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等。DNA甲基化年龄（DNAmAge的）估计被认为是目前最有前途的指标之一。同时DNA甲基化也是研究最广泛的表观遗传现象，在生长、发育和衰老中起着至关重要的作用。

有哪些经典的表观遗传时钟？

Horvath Clock

2013年，来自加州大学洛杉矶分校的Steve Horvath教授，基于数万个人类组织中的基因样本，找到了衰老过程中DNA甲基化的规律，开发出一种分析测量生理年龄的工具——表观遗传时钟。Horvath Clock测量的生理与实际年龄之间的相关性0.96，生理年龄与实际年龄之间的中位绝对差值仅为3.6岁。

根据CpGs探针的选择不同分类的表观遗传时钟（Duan，2022）

Hannum Clock

Hannum Clock是一种基于单组织DNA甲基化的年龄估计器，使用来自482名白种人和174名西班牙裔成年人全血样本的450K甲基化数据构建。基于71个与年龄相关的CpGs，并进行弹性网络回归来预测个体的实际年龄。Hannum Clock测量的生理与实际年龄之间的相关性0.96，生理年龄与实际年龄之间的中位绝对差值仅为3.9岁。

影响生理年龄的多重因素（Duan，2022）

DNAm PhenoAge

Levine（2018）等人结合血压、血脂和葡萄糖这些临床生物标志物，开发了DNAm PhenoAge方法，用生理年龄取代实际年龄。该方法使用了惩罚回归模型对获取的多个临床数据和血液样本DNA甲基化水平进行分析。与Horvath Clock相比，它在预测10年和20年的死亡率方面表现出明显的优势，其与行为生活方式的联系甚至更强。

GrimAge Clock

GrimAge Clock由7个基于DNA甲基化的血浆蛋白标记物和已被证明与发病率或死亡率相关的吸烟量数据组成。数据来自FHS研究中心2356个血液样本，采用弹性网络回归算法。GrimAge Clock更关注生活方式和与年龄相关的状况，因此比其他基于DNA甲基化的年龄估计器更好地预测寿命。

经典表观遗传时钟对比（Duan，2022）

表观遗传时钟目前面临挑战和前景

表观遗传时钟开创了衰老领域分子研究的新时代。尽管目前取得了较好的成果，但在实验或临床环境中更广泛地采用表观遗传时钟之前，还面临着很多问题。除了DNA甲基化，其他转录因子和表观遗传修饰也应该被充分探索，并最终整合到一个全面的模型中。

参考文献

[1] Duan R, Fu Q, Sun Y, Li Q. Epigenetic clock: A promising biomarker and practical tool in aging. Ageing Res Rev. 2022 Nov;81:101743.

[2] Newgard, C.B., Sharpless, N.E., 2013. Coming of age: molecular drivers of aging and therapeutic opportunities. J. Clin. Invest 123 (3), 946–950.

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[4] Horvath, S., 2013. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol.14 (10), R115.[5] Levine, M.E., et al., 2018. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY) 10 (4), 573–591.

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