前言

在药物临床试验开展前的早期阶段，申请人具有较高的探索灵活性，开发产品工艺，研究产品质量属性。提交临床试验申请（IND）后，产品正式进入监管范围，自此，所有开发、销售与使用活动皆需遵从监管规范要求，直至退市。

临床试验阶段（通常指临床试验默示许可后至提交上市申请前的整个阶段）的药学研究具有阶段性、渐进性特征，研究的深度和广度很大程度上取决于临床试验的阶段，并与后续拟开展临床试验安全、有效和质量可控性的相关要求相衔接。临床试验期间的药学变更不可避免，也必不可少。

本文介绍与临床试验期间的药学变更相关的法规要求，同时概述欧美相关的法规和指导原则。

临床试验期间的药学变更相关法规概述

  2018年07月27日，《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告（2018年第50号）》首次提出，对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。药审中心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。

  2020年03月30日，《药品注册管理办法》第二十九条要求，药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。

  2020年09月10日《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》（征求意见稿）为我国发布的首个关于生物制品临床期间变更的技术指导原则，规范临床试验期间生物制品药学研究及其变更。

药学研究应与临床试验进展相协调，本文重点介绍《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》（征求意见稿），为临床试验期间的药学开发活动提供参考。

临床试验期间生物制品药学研究和技术变更技术指导原则

适用范围

本指导原则适用于常见的不同类型和注册类别的生物制品临床试验期间药学研究及变更。其一般性要求也可供基因治疗、细胞治疗等先进疗法生物制品参考。

一般原则

 主体责任及合规性

临床试验申办者承担临床试验期间生物制品药学研究和变更的主体责任，对临床试验受试者的安全负责。

临床试验用生物制品应符合《药物临床试验质量管理规范》。

 基本考量

生物制品临床期间药学研究和变更是以不增加临床受试者安全性风险为前提，使前期研发数据能够支持后期临床试验的开展，并以为生物制品最终上市提供充分的支持性数据为目标。

在早期临床阶段，药学变更可能较多，药学方面的评估可综合考虑评估，但仍需结合临床使用剂量着重关注安全性风险，如原材料变化可能引入的外源因子，工艺变更对病毒/细菌灭活直接或间接的影响，以及对新杂质/杂质的质量控制等。

原则上，生物制品临床期间药学研究和变更在确证性临床试验结束之前完成，生产工艺、处方等应宜基本锁定并达到稳定，工艺规模和标准应与未来商业化生产相当。不建议在确证性临床完成后实施影响生物制品安全性和有效性的重大变更。

细胞和基因治疗产品具有原材料来源多样、技术迭代速度快、工艺复杂、质量变异性大等特点，临床试验期间鼓励变更采用安全性更高级别的原材料、更安全的基因转导系统、更先进的分析手段等，但同时需要开展相应药学研究分析变更对产品质量产生的影响。

 临床期间药学变更可比性研究

为保证临床受试者安全，临床试验申办者应结合生物制品药学研发的实际，确保各阶段临床试验用样品不同批次之间保持基本的延续性。所有影响临床阶段生物制品质量的药学变更都需要开展可比性研究予以确认。如变更前样品已无法获得，需提供充分的变更前历史数据进行对比。

早期临床试验期间，由于对研发产品及其生产工艺的认识程度和数据有限，且仍可通过后续临床试验进行评估，故可开展变更相关的可比性评估，重点关注影响安全性的药学可比性。确证性临床完成后的生物制品药学变更，应考虑按上市后变更指导原则开展支持性研究，并在上市注册申报时一并提交相关可比性研究资料，以支持申请上市。

可比性研究常从过程控制、放行检验、扩展的表征研究和稳定性等方面全面评估产品的质量属性，此外，如果变更影响了纯化工艺，则应评估去除杂质以及外源因子的能力。

若可比性结果显示药学变更对临床试验的安全性或有效性可产生影响（如变更改变了生物制品的作用方式或免疫原性、变更导致新杂质产生等），或当仅用药学分析数据无法排除变更对有效性和安全性的潜在影响时，可能需要包括PK/PD和毒理数据在内的非临床研究，甚至需要进行变更前后的临床桥接研究。

临床试验期间药学变更往往不是独立发生的，一项变更可能伴随或引发其他变更。总体上应按照较高甚至累加的安全性风险开展相关的可比性研究工作。

临床期间药学研究阶段性要求

该部分主要以基因工程重组类蛋白产品为例，可参考其中的常规性要求，具体参见指导原则。

临床试验期间药学变更管理

为了保障临床受试者的安全，临床试验申办者应自我评估变更风险及对风险的可控性。对于可能增加受试者安全性风险的重大药学变更，临床试验申办者应及时递交补充申请。药审中心应在规定时限内完成技术审评。申办者在规定的审评期间内未收到否定或质疑意见的，可按更新的药学研究信息继续开展临床试验。

不对生物制品安全性具有潜在影响的变更，临床试验申办者可以直接实施，风险自担。

沟通与交流

鼓励临床试验申办者随临床试验的推进和对产品关键质量数据了解的加深及早与药品监管审评机构进行沟通，以支持不同临床阶段中产品的使用。临床申办者可在提出的临床试验期间药学变更申请之前，向药审中心提出沟通交流会议申请。

FDA临床试验期间变更管理

法规参考

 Guidance for Industry: INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information (CBER, May 2003)

 CFR-Code of Federal Regulations Title 21. 312.31-Information amendments

 CFR-Code of Federal Regulations Title 21. 312.33-Annual reports

要点概述

 FDA建议，申办者应对临床阶段发生在原液和制剂生产或处方中的变更进行评估，确定变更是否直接或间接影响产品的安全性。

 对可能影响安全性的变更，应以信息修订（Information Amendment）的方式递交至FDA，而确证信息(Corroborating Information)在年报中递交，用于评估临床研究中使用的原液和制剂的质量。

 如果分析显示，变更前后产品不可比，申办者应开展额外的确证或桥接研究支持拟用于临产品的安全性和生物利用度。

 递交信息修订后30天内，如申请人未收到FDA反对意见的，可自行实施变更。

EMA临床试验期间变更管理

法规参考

 European parliament，Council of the European Union. Regulation（EU） No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use.

 Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials.

要点概述

 实质性变更（Substantial Modification）指，获得临床试验许可后，任何可能对安全、受试者人权或临床试验数据可靠性和稳健性产生实质性影响的变更。

 实质性变更必须经批准后实施。

 非实质性变更（Non-substantial Modification）指，实质性变更范围之外的变更，且与临床试验监管无关。

 对于非实质性变更，不要求提前递交文件后实施，但用于支持变更的相关文件和研究资料应保存于公司内部或者研究中心。

 非实质性变更可以包含在整体IMPD（Quality Investigational Medicinal Product Dossier）更新或实质性变更资料更新中，但申请人需要说明哪些是实质性变更，哪些不是。

小结

我国，以及欧美药品监督管理部门皆从药品全生命周期监管的角度，基于风险评估对临床试验期间不同阶段的药学变更提出不同的要求，早期着重考虑变更对受试者安全的影响。申办者作为变更研究主体，应科学评估，选择合适的注册申报路径。

思考

我国暂未发布基因治疗产品的药学变更相关技术指导原则，实际工作中除了参考以上临床期间变更管理的法规外，还可以结合《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》以及《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》建立临床试验期间药学变更风险评估和监测机制，判断变更类型和注册策略。

原则上，药学变更应与临床试验进展相协调，不应增加受试者的风险。对于以加速审评程序申报上市的产品，临床开发时间缩短，留给药学开发的时间也相应缩短。建议尽早确定药学开发计划，预见风险，审慎评估临床期间的药学变更，如不确定变更影响，应提早与监管机构沟通。

参考文件

 国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告（2018年第50号）

 药品注册管理办法

 《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》（征求意见稿）

 金苏,李敏.浅析国内外药品临床试验期间药学变更的监管及技术评价考虑[J].中国生物制品学杂志,2019,32(02):243-248.DOI:10.13200/j.cnki.cjb.002480.

 Guidance for Industry: INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information (CBER, May 2003)

 CFR-Code of Federal Regulations Title 21. 312.31-Information amendments

 CFR-Code of Federal Regulations Title 21. 312.33-Annual reports

 European parliament，Council of the European Union. Regulation（EU） No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use.

 Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials.

 已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）