发表期刊：Cell
影响因子：42.5
发表时间：2026年5月7日
研究疾病：小细胞肺癌（SCLC）
样本类型和数量：
1.Bulk RNA-seq：小鼠分选内皮细胞，SCLC (n=2)、NSCLC (n=3)；
2.人源scRNA-seq：10 例 SCLC肿瘤样本，SCLC-A (n=7)、SCLC-I (n=3)；
3.小鼠scRNA-seq：6例SCLC肿瘤样本，基线组：sgScr-SCLC（n=2）、sgIgfbp5-SCLC（n=2）；
治疗组：sgScr-SCLC+anti-PD-1（n=1）、sgIgfbp5-SCLC+anti-PD-1（n=1）、SCLC+OSI-906（n=1）、SCLC+OSI-906+anti-PD-1（n=1）；
4.空间蛋白组：10例小鼠的血管周区域，正常肺(n=3)、NSCLC (n=3)、sgScr-SCLC (n=2)、sgIgfbp5-SCLC (n=2)。
应用技术：Bulk RNA-seq；scRNA-seq；公共数据集；空间蛋白组
◎ 文章速览
1.在小细胞肺癌（SCLC）中发现血脑屏障样血管门（BVG）；
2.BVG 由 SCLC 肿瘤细胞通过 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 轴诱导形成；
3.靶向BVG 的 OSI-906 与免疫治疗具有协同增效作用；
4.BVG 在多种神经内分泌癌（NECs）中保守存在。
研究背景
神经内分泌癌（NECs），尤其是小细胞肺癌（SCLC），是一类高度侵袭、异质性强且免疫治疗响应极差的恶性肿瘤；尽管其肿瘤突变负荷（TMB）较高，却常表现为“免疫荒漠”表型——肿瘤微环境中缺乏CD8⁺ T细胞浸润，导致PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂临床获益有限（中位生存期仅延长约2个月），且经典ASCL1⁺亚型预后更差。目前，SCLC免疫抵抗的深层机制尚不明确，既往研究多聚焦于免疫抑制性细胞（如Treg、MDSC）或基质成分（如CAFs、胶原），尤其缺乏对物理性免疫排斥屏障的系统认知。值得注意的是，脑原发及转移性肿瘤中存在类似血脑屏障（BBB）的"血肿瘤屏障"（BTB），可主动限制免疫细胞浸润，但外周实体瘤（尤其是NECs）是否存在由肿瘤细胞主动诱导的、结构与功能上可比拟的血管免疫门控结构，迄今未被揭示。本研究正是在这一关键知识缺口下展开，旨在系统阐明SCLC及泛神经内分泌癌中血管系统的免疫调控作用，为克服免疫治疗耐药提供新的结构性靶点。
研究思路
研究结论
本研究系统揭示了神经内分泌癌免疫治疗耐药的核心结构性机制——血脑屏障样血管门（BVG）的存在及其分子调控基础。研究团队首先在SCLC中发现并定义了一种全新的血管结构BVG，其特征为厚基底膜、内皮细胞间紧密连接及致密周细胞包绕，与NSCLC等肿瘤的渗漏性血管形成鲜明对比。通过原位及皮下移植模型、血管通透性实验和T细胞过继转移实验，证实BVG由SCLC肿瘤细胞自主诱导，具有主动限制免疫细胞浸润的功能性屏障作用，是SCLC表现为"免疫荒漠"表型并对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的关键结构基础。
在分子机制层面，研究阐明了ASCL1-IGFBP5-IGF1R信号轴是BVG形成的核心驱动力。主转录因子ASCL1直接调控肿瘤细胞分泌IGFBP5，后者通过递送IGF1激活内皮细胞IGF1R信号，诱导BBB样血管结构。遗传学实验证实敲除Ascl1、Igfbp5或内皮细胞Igf1r均可破坏BVG、增加血管通透性并促进T细胞浸润；反之，在非神经内分泌细胞中过表达ASCL1或IGFBP5足以诱导BVG样结构形成，证明了该轴的充分必要性。
基于机制发现，研究进一步探索了靶向BVG的治疗策略。无论是基因敲除Igfbp5还是药理学抑制IGF1R（OSI-906），均能与抗PD-1免疫治疗产生显著协同效应，大幅增加CD8⁺T细胞浸润、增强细胞毒性及记忆/干性程序，并重塑肿瘤相关巨噬细胞亚群，从而有效抑制肿瘤进展。这为IGF1R抑制剂在SCLC中的临床定位及联合免疫治疗新方案的开发提供了重要依据。
最后，研究将BVG的发现拓展至多种神经内分泌癌亚型，包括食管、膀胱、胃、胰腺、直肠神经内分泌癌及去势抵抗性神经内分泌前列腺癌，证实BVG结构及其ASCL1-IGFBP5-IGF1R分子轴在泛神经内分泌癌中保守存在，且与T细胞浸润水平呈显著负相关。这一发现揭示了神经内分泌癌共性免疫逃逸的结构性基础，并提出了通过靶向IGF1R打破BVG、将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"的全新治疗范式，为克服神经内分泌癌免疫治疗耐药开辟了重要方向。
研究意义
本研究首次在神经内分泌癌中揭示了一种由肿瘤细胞通过ASCL1-IGFBP5-IGF1R轴自主诱导的血脑屏障样血管门控结构（BVG），阐明了其以厚基底膜、紧密连接和致密周细胞包绕为特征的结构性免疫排斥机制，填补了外周实体瘤物理性免疫屏障研究的空白；研究进一步证实靶向该轴（如IGF1R抑制剂OSI-906）可打破BVG、促进CD8⁺T细胞浸润并与免疫治疗产生协同增效，为将SCLC等"免疫冷肿瘤"转化为"热肿瘤"提供了全新的治疗策略，同时发现BVG在泛神经内分泌癌中保守存在，为克服这一高度侵袭性恶性肿瘤类别的免疫治疗耐药开辟了重要的结构性干预方向。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.017
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