Jinhu Li, Dongfang Wang, Fei Tang, Xinnan Ling, Wenjie Zhang, Zemin Zhang, Pan-cancer integrative analyses dissect the remodeling of endothelial cells in human cancers, National Science Review, 2024;, nwae231, https://doi.org/10.1093/nsr/nwae231

简介：

2024年7月11日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民课题组在National Science Review (IF=23.178)发表了题为Pan-cancer integrative analyses dissect the remodeling of endothelial cells in human cancers的研究论文。该项研究整合了来自19种癌症类型的575名患者的公共单细胞转录组测序数据，系统性揭示了肿瘤内皮细胞的组成和功能异质性，从不同组织和癌症类型的角度深入解析了内皮细胞在肿瘤中的功能状态转变，发现了CXCR4+ tip cell和SELE+ veins分别具有代表性的促血管生成和促炎表型，阐明了它们与抗血管生成治疗和免疫检查点治疗响应程度的不同关联，为精准干预肿瘤血管系统提供了新的思路

人类泛癌内皮细胞图谱

亮点

1. 背景调研充分：

• 重点关注EC的三个重要功能；
• 内皮的细胞通讯配受体CXCL12-CXCR4，后面定义出了E02-tip-CXCR4也在暗示这群细胞的与其他细胞类型的cros-talk

2. 结构连贯：

• F1：数据、分群、亚群特征。Landscape整体情况
• F2：关注功能在细胞群层面的解析，确定了两个重要细胞群特征及功能：E02-血管生成; E06-促炎反应
• F3:空间数据验证E02/06在tumor中的分布特征，与tumor发展密切相关
• F4：TEC在每种癌症中的signature，这些基因普遍在癌症中降低（有趣!但是为啥？）；tumor中细胞类型的相似性（可以找出差异变化大的细胞群）；tumor水平看血管生成和胶原形成的相似性；该部分系统揭示了癌症中TEC异质性
• F5: 上一张图分tumor看，这一张图把所有癌症作为整体看与正常的区别，定义出了可以区分TEC和NEC的gene set，方法部分值得学习！E图有意思的是第一和倒一刚好是关注的两个细胞群
• F6: 结合临床数据，进一步突出了两个细胞群的重要功能，基础研究的真正意义是要对临床诊治有价值。

3. 思路清晰：

• 整个故事虽然是在讲泛癌，EC也分了很多群，但是每张图都是一个小故事，有自己的重点。有主线细胞群E02和E06在，多个层面的维度去阐述了这两个细胞群的在泛癌中的重要作用。

摘要

Keywords: tumor endothelial cell, pan-cancer, single-cell RNA-seq, immunotherapy

前言

总结：分析主体为内皮细胞，以往的内皮细胞研究内容（尤其是在泛癌中的作用和角色）要调研清楚，在分析过程中着重关注

结果

1. Landscape of pan-cancer endothelial cells at single-cell resolution

Briefly, our integrative atlas enabled a high-resolution depiction of the transcriptional phenotype of ECs at the pan-cancer level

Figure 1. Construction of a pan-cancer single-cell atlas of endothelial cells

总结：该部分介绍了实验设计、分群策略和最后的分群结果。内皮细胞不像免疫细胞那样可以在循环中流动，所以分群层面采用两步走方式能够更清晰的挖掘亚群层面的特征

2. Transcriptome heterogeneity of distinct endothelial cell subsets

1E: the expression patterns of functional genes in EC subsets

总结：通过一张功能通路基因表达图揭示了不同内皮细胞亚群的转录组异质性，功能通路和基因的选择基于背景，结合其功能对亚群功能进行介绍

3. The phenotypical axes of endothelial cells in human cancers

Figure 2. Phenotypical heterogeneity of endothelial cell subsets

Figure 3. Spatial distribution of ICAM1+ veins and CXCR4+ 726 tip cells

总结：
1. 先入为主的思路确定了三个重点关注的EC功能层面
2. Figure 2A,B是文章的关键，通过在内皮细胞中对重点关注通路打分，确定了在血管生成和促炎反应中的主要功能细胞群，后续的分析都围绕着这部分展开
3.（细胞比例）得分相关性、亚群占比高低分组比较关注细胞类型比例、转录因子活性进多层面支持了对两类重要细胞亚群功能的定义（E2,E6）
4.MERFISH-based空间数据进一步验证了两种细胞类型在tumor中的空间定位和周围的细胞环境

4. The cross-organ TEC heterogeneity among various cancers

Figure 4. Heterogeneity of TECs across cancer types

5. Systematic reprogramming of endothelial cells in tumor tissues

Figure 5. The characteristics and alterations of TECs

6. Impact of tumor vascular structure on clinical outcomes in cancer patients

Figure 6. The relationship between the population structure of TEC and clinical outcomes

讨论

目前，抗血管生成疗法主要靶向肿瘤内皮细胞，抑制新生血管，从而限制癌细胞生存所需的氧气和营养物质等，但是其在不同癌症类型的不同患者中效果有限且差异较大。本研究通过收集大规模单细胞转录组测序数据，克服了肿瘤内皮细胞比例低、组织和癌种异质性大等难点，首次在泛癌种水平对内皮细胞的亚型以及对应的分子表型和功能状态进行了详细的刻画。此外，本研究系统性阐述了不同癌种、不同组织来源的内皮细胞的固有转录组特征，并在此基础上，识别了泛癌种统一、跨内皮细胞谱系保守的肿瘤相关内皮细胞的共有特征，为特异靶向肿瘤内皮细胞提供了新的思路。
研究重点发现了两群在组织分布和功能特性上处于极化状态的内皮细胞亚类：CXCR4+ tip cell和SELE+ veins。两群细胞分别表现出突出的促血管生成和促炎状态，并具有各自独特的空间定位特征。其中CXCR4+ tip cell倾向于富集在肿瘤细胞周围并且在肿瘤组织中特异富集，而SELE+ veins周围存在更多的T细胞浸润却在肿瘤组织中相对缺失。尤为重要的是，根据大规模临床试验中不同癌种对抗血管生成疗法的响应程度，我们观察到CXCR4+ tip cell占比高的癌症类型更能响应抗血管生成疗法，而SELE+ veins相对富集的癌种表现出较低的响应水平。相反，在免疫治疗中，SELE+ veins比例更高的癌种响应程度更高，而CXCR4+ tip cell富集的癌症类型倾向于低水平应答。
综上所述，该研究不仅揭示了肿瘤内皮细胞突出的异质性，也说明了癌症患者的肿瘤内皮细胞异质性影响了他们对不同治疗方式的响应程度。这一工作为未来开发精准抗血管生成疗法提供了理论基础，同时为探索相关联合治疗策略提供了数据支持。

欢迎大家评论交流！
（每帖分享：人的本质是探索生命的内涵和外延 ）