立储问题会成为万历朝中的一大难关，申时行在受命册封郑氏为皇贵妃的时候可能就有所预感。他当时位居文臣之首，这隆重的册封仪式自然需要他的参加和领导。
申时行在1583年担任首辅。开头的两年，他的前任张居正一案得到解决。这个问题一天不弄得水落石出，万历和他的老师就一天不知道彼此的真正意图。到了1585年，这一大案件才被彻底了结。于是此后有好几个月太平无事。到了1586年初，常洵出生，郑氏被册为皇贵妃，立储的争执已经肇始。但就在这前后，万历已经发现他想做的事情统统不能做到，于是他想励精图治的念头就一天天减退。随之而来的是臣下的奏疏中指斥他荒怠的字眼也越来越无忌讳。
申时行是一个敏感的人，他具有窥测旁人心情的能力。他办事的原则基于对本朝政治制度的深刻了解。在这种特殊的制度之下，人君和人臣务必互相迁就互相让步。倘不如是，一方面坚持大义所在，丝毫不放松，则只有逼使对方采取消极态度。
如是情状据实报告到皇帝跟前，致使龙颜大怒。万历对于太常寺和大兴县的冲突并无兴趣，他所以震怒，乃是文官们拒绝校尉旁听，明明是故意和他过不去，因之已不能对此表示沉默。
多年之后，申时行辞职家居，追思往事，他既不埋怨皇上，也不指责自己。他在著作中只是提到了年轻人不知世务，轻举妄动，以致弄得事情不可收拾。””他回忆起在他担任首辅八年半的时间中，曾经有过一个绝好的机会襄助皇帝成为尧舜之君。此即1585年张居正一案落实之后、1586年初常洵尚未出生之前的几个月。
申时行不能算是一个迷信的人，从各种记录上都看不出他相信通过占卜祈祷的方式就可以和宇宙的神秘的力量有所来往。他在一次给万历的奏章上说，“臣等不习占书，不知事验”，足以清楚地说明了他的态度。”同时，也不能认为万历是一个过度迷信的人。
但是迷信与非迷信，其间的分野也可能极为模糊。例如，当一个人强迫自己对一件事情、一种前途建立信念，则其与宗教式的皈依就相去极微。因为凡是一个人处于困境，他就不愿放弃任何足以取得成功的可能性，即使这种可能性极为渺茫，没有根据，他也要把它作为自己精神上的寄托。
从法制上讲，廷臣所提出的诤谏是否具有成宪的根据则很难概说，本朝从没有宣布过皇帝不能亲率禁军。永乐皇帝所用过的长矛一直供奉在午门楼上，就是皇帝带兵的实证。
