Nature | 靶向Spike保守位点的抗体中和Omicron

原创 图灵基因 图灵基因 2022-01-07 07:03

收录于话题#前沿分子生物学机制

已经鉴定出可以中和Omicron和其他SARS-CoV-2变异的抗体。这些抗体靶向病毒刺突蛋白的区域，这些区域在病毒变异时基本保持不变。

由一个国际科学家团队进行的一项研究的新发现表明，有可能设计出不仅对Omicron变体有效，而且对未来可能出现的其他变体有效的疫苗和抗体治疗方法。关键在于确定刺突蛋白上“广泛中和”抗体的靶点。

“通过专注于针对刺突蛋白上这些高度保守位点的抗体，有一种方法可以克服病毒的不断进化。”该研究的领导者之一David Veesler博士说。Veesler是霍华德休斯医学研究所的研究员，也是西雅图华盛顿大学医学院的生物化学副教授。该研究的其他领导者包括Vir Biotechnology结构生物学主任Gyorgy Snell博士和Vir Biotechnology子公司Humabs Biomed抗体研究高级副总裁Davide Corti博士。

该研究的结果发表在《Nature》杂志上的一篇题为“Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV-2 Omicron antigenic shift”的文章中。根据一份“文章预览预告”通知，这篇经过同行评议的文章在可以进行复制编辑和定稿之前就发布了。该通知称，这篇快速发表的文章是“作为对特殊公共卫生危机的回应”。

“大多数受体结合基序（RBM）导向的单克隆抗体（mAb）失去了对Omicron的体外中和活性，29种mAb中只有3种保留了未改变的效力，包括模拟ACE2的S2K146 mAb。”该文章的作者写道，“此外，一部分广泛中和的sarbecovirus mAb通过识别RBM外的抗原位点，包括sotrovimab、S2X259和S2H97，从而中和了Omicron。”

Omicron变体在刺突蛋白中有37个突变，它利用刺突蛋白锁定并侵入细胞。这是一个异常高的突变数量。人们认为，这些变化在一定程度上解释了为什么变异病毒能够如此迅速地传播，感染已经接种过疫苗的人，并重新感染以前感染过的人。

根据Veesler的说法，进行这项研究的科学家们感兴趣的是确定Omicron变体的刺突蛋白中的一系列突变如何影响该变体与细胞结合和逃避免疫系统抗体反应的能力。科学家们还想知道Omicron变体是如何积累了如此多的突变的。他们推测，一种可能性是免疫系统较弱的人在长期感染期间积累的突变。另一种可能性是病毒从人类传播到动物物种，然后又返回。

为了评估刺突蛋白突变的影响，研究人员设计了一种称为假病毒的无功能、不可复制的病毒，在其表面产生刺突蛋白，就像冠状病毒一样。然后他们创造了假病毒，这些假病毒具有带有Omicron突变的刺突蛋白和在大流行中发现的最早变体上发现的刺突蛋白。

研究人员首先观察了不同版本的刺突蛋白与血管紧张素转换酶-2（ACE2）受体结合的情况，ACE2受体是病毒用来附着并进入细胞的细胞表面蛋白。他们发现Omicron变异刺突蛋白的结合能力是大流行初期分离出的病毒中发现的刺突蛋白的2.4倍。

“这并不是一个巨大的增长。”研究人员指出，“但在2002年至2003年的SARS爆发中，增加亲和力的刺突蛋白突变与更高的传染性有关。”

研究人员还发现，Omicron版本能够有效地与小鼠ACE2受体结合，这表明Omicron可能能够在人类和其他哺乳动物之间“打乒乓球”。

然后，研究人员研究了针对早期病毒分离株的抗体对omicron变体的保护程度。他们通过使用先前感染过早期病毒、接种过早期病毒株或感染过病毒然后接种过疫苗的患者的抗体来做到这一点。

他们发现，感染早期毒株的人和接种了目前可用的六种最常用疫苗之一的人的抗体都降低了阻止感染的能力。

来自先前被感染者、接受过Sputnik V或国药集团疫苗以及单剂强生公司疫苗的人的抗体几乎没有或根本没有能力阻止或“中和”Omicron变体进入细胞。接受过两剂Moderna、Pfizer/BioNTech和AstraZeneca疫苗的患者产生的抗体保留了一定的中和活性，尽管减少了20到40倍，远多于任何其他变体。

来自被感染、康复并随后接种两剂疫苗的人的抗体活性也有所降低，但降低幅度较小，约为5倍，这清楚地表明感染后接种疫苗是有用的。

来自人类的抗体，在本例中是一组肾透析患者，他们接受了由Moderna和Pfizer/BioNTech生产的第三剂mRNA疫苗的增强剂，其中和活性仅降低了四倍。“这表明第三剂对omicron确实非常有帮助。”研究人员坚持说。

当科学家们测试了针对早期病毒版本产生的更大范围的抗体时，他们确定了四类抗体，它们保留了中和omicron的能力。每一类病毒的成员都以存在于SARS-CoV-2变种和一组相关冠状病毒（称为sarbecoviruses）中的四个棘突蛋白特定区域中的一个为靶点。蛋白质上的这些位点可能会持续存在，因为它们发挥着蛋白质发生突变时会失去的基本功能。这些区域被称为“保护区”。

Veesler说，抗体能够通过识别病毒的许多不同变体中的保守区域来中和这一发现表明，设计针对这些区域的疫苗和抗体治疗可以有效对抗通过突变产生的广泛变体。