关于坏死性凋亡、铁死亡和细胞焦亡在抗癌免疫中的作用的生物信息学证据的总结，我们回顾了肿瘤免疫功能障碍和排斥(TID)(http://tide.dfci.harvard.edu/query/)和肿瘤免疫估计资源(TIMER)(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)数据库)中发表的数据。总体而言，细胞死亡和T细胞功能障碍的关键标志之间的关系取决于肿瘤类型(图4a)。
图4 基于分子特征的坏死性凋亡、铁死亡和细胞焦亡对T细胞功能障碍和CD8+T细胞浸润的影响的生物信息学证据。a.根据四组37个独立队列（核心队列、免疫治疗数据集、CRISPR筛选数据集和免疫抑制细胞类型数据集）的分子特征，评估了坏死性凋亡、铁死亡和细胞焦亡对T细胞功能障碍和CD8+T细胞浸润的影响）。核心队列由使用基因表达数据获得的五个最可信的结果组成，高 z 分数（红色）表明指定的基因促进了T细胞功能障碍。免疫治疗数据集由 12 个接受ICI或ACT的患者数据集组成。在这个集中，一个高z分数（红色）代表指定基因在改善免疫治疗效果方面的不利作用。小鼠癌细胞的CRISPR筛选确定了基于17个队列的基因，这些基因的敲除增强了T细胞介导的肿瘤细胞杀伤功效；在这些研究中，z值<0（蓝色）反映了在T细胞功能或免疫治疗效果增加后指定基因的下调。免疫抑制细胞限制T细胞的肿瘤浸润，包括癌症相关成纤维细胞(CAF)、髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的M2亚型，高z分数（红色）表示特定基因在免疫抑制细胞中过度表达。B.评估T细胞功能障碍的一个例子。大量CTL浸润仅在来自SLC7A11低表达患者的肿瘤样本中预测生存期延长，表明SLC7A11可能促进T细胞功能障碍。c.显示了基于分子特征的坏死性凋亡、铁死亡和细胞焦亡对CD8+T细胞浸润的影响。
例如，在子宫内膜癌队列中，只有在SLC7A11表达较低的患者中，细胞毒性T淋巴细胞(CTL)比例越高，总生存期越长，说明抗癌免疫增强与铁死亡敏感性增加的结果平行(图4b)。因此，ICIs和铁死亡诱导剂的组合可能会延长子宫内膜癌患者的生存率。然而，这种关系在其他核心队列中不存在。RIPK1、RIPK3和MLKL这三个启动坏死性凋亡的分子在两个以上的核心队列中与明显的T细胞功能障碍有关；然而，在许多ICIs的临床研究中，它们的过度表达预示着延长生存期，这表明ICIs挽救了坏死性凋亡标志物在T细胞功能中的不利作用。此外，我们还计算了CD8+T细胞浸润与不同类型细胞死亡的基本标志物表达之间的相关性(图4c)。然后，我们比较了七种常见癌症的这些相关性，发现促坏死性凋亡、促焦亡和促铁死亡特征广泛地与CD8+T细胞浸润有关。相反，抗铁死亡的特征与CD8+T细胞浸润相关较少。因为CD8+T细胞的大量富集通常反映出更好的ICIs疗效，ICIs和诱导细胞死亡的药物的合理组合可能是有效的抗癌方式。
结论
在大多数癌症类型的患者中，应用ICI受到以下事实的显着限制：只有三分之一的患者有反应。综上所述，基于现有的实验室和生物信息学证据，我们揭示了抗癌免疫和非凋亡细胞死亡机制之间的广泛联系。在此背景下，伴随诱导非凋亡性肿瘤细胞死亡是治疗癌症的一种很有前途的策略。一个长期存在的挑战是设计有效的药物，通过严格的安全性测试，专门激活上述人类非凋亡细胞死亡。然而，在不久的将来，医疗机构被鼓励进行临床试验，使用经批准的药物治疗患者，这些药物可以激活铁死亡、细胞焦亡或坏死细胞凋亡，同时使用ICIs。虽然这些药物可能不是途径特异性的，但这些药物组合的有效性、安全性和副作用可能为未来的研究提供有价值的建议。
