明太祖洪武四年（1371）改资州为资县，属成都府。清朝初年，承明朝旧制仍称资县，辖6乡、4镇（归德、银山、龙结、石铜），直到清圣祖雍正五年（1727）升资县为直隶资州。
明朝末年，随着张献忠入四川建立“大西”政权，并与清军混战，蜀地迅速凋零。《四川通志》记载到，“蜀自汉唐以来，生齿颇繁，烟火相望，及明末兵燹之后，丁口稀若晨星。”相关数据统计，当时整个四川地区人数约为60万，省府成都也仅剩下7万余人。在这场大动荡、大屠杀中，成都府下辖的资县也不能独善其身，人口锐减。清圣祖康熙六年（1667）清查人口统计，资县仅有74户，520人。
首先是大西军杀人、其他起义军残余势力杀人、当地豪强和地痞也在杀人。云南岁贡沈希圣是在明思宗崇祯十六年（1643）任资县知县的，其到任第二年七月，就遇到张献忠的起义军攻打资县县城。沈希圣为力保市民平安，凭借坚固的城墙顽强抵抗，终因寡不敌众，城破被俘，后押到成都审讯。他始终坚贞不屈，直至被活剐而死，家属也全部遇难。
《资县志》记载到，“希圣，云南人，岁贡。崇祯十六年，在任。未几，城陷，张贼执之，索印。希圣曰:印，受之朝廷，不可得也。贼百胁之，卒不与。乃解赴成都，竟不降，骂不绝口，举身殉难。”资县人被沈希圣大义凛然的壮举所感动，后来将其英名供于县城文庙名宦祠内。
崇祯十七年（1644），资县发轮乡枣树湾人朱泗林聚族人千余在资西朱家营自卫，斩杀百余人，残匪窜逃。但在这场动乱中，更多的老百姓还是被无情的杀害了。
其次是清军在杀人，并且持续的时间长。清军入川清剿张献忠起义军撤回后，又有南明军队卷土重来，迫使清军三度进川，才最后平定。清军为报复固守不降的明军，不惜屠城，赶尽杀绝。在进军中，清军一路杀戮，滥杀无辜，直到明军完全放下武器为止。据史料记载，清世祖顺治三年（1646），明总兵贾联登及中军杨维栋从张献忠大西军手中夺回资州、简州。五月，清军哈宁阿（满洲镶白旗人）进讨张献忠，徇夔州，茂州、资州、遵义皆下。顺治四年（1647年）八月，“遵义、夔州、茂州、荣昌、隆昌、富顺、内江、宝阳诸郡县悉定。”
最后是自然灾害、饥饿疾病让不少人抛尸荒野。据《明史》记载，明末时期灾害频发，地震、旱灾、瘟疫等频繁发生，饥民无数。顺治元年（1644）七月，天津总督骆养性就在奏本中概述了当时农民苦难之状：“当此民穷财尽之秋，田野荒芜之日，使小民经年力作，无以赡生。”同月，上林苑监蕃育署署丞郭永泰上报在其任所，“见城门民房俱成灰烬，十室九空，目不忍睹。”
四川境内同样如此。顺治十四年（1657）4月，汶川、茂县等处山崩地裂，江水皆沸，房屋城垣多倾，压死男女无数，资县等地亦震，凡立地上者，多倾跌不支。资县县城“皇清以来，无所更易，虽岁久，颓圮多半，而崇墉犹有壁立之象焉。”
康熙二十一年（1682）任资县知县的傅世垚在《南歌子·初抵资县》中，描绘了人烟稀少、城垣破败、民生凋敝、惨不忍睹的景象。“城廓倾颓尽，蒿莱高过人。十家有屋九无门，每听哀鸿凄怨不堪闻！山借沉霾染，天将积雾昏。舂陵赋就倍伤神，自愧补苴无术起青燐。”其在《朝中措·资署即事》 中写道，“清溪曲曲绕荒城，枕畔听涛声。”在《踏莎行·资署戏成》中写道，“冷署萧然，簿书无几，茶经香传重温起。”
康熙二十三年（1684），傅世垚的继任者、《资县志》的主要编撰者朴怀德在《资县志序》（朴怀德“奉修志之檄”后，“集邑库诸生”周壮雷等6人组成班子，在县贡生周振雷所呈《资志》的基础上，历时两年修成《资县志》）中写道，“ 城郭荒秽 ，按籍而稽，户口百家，钱粮十余石。”
顺治十年（1653年），面对民生凋敝的现实，清政府提出了“四川荒地，官给牛种，听兵民开垦，酌量补还价值”，“凡抛荒田地，无论有主无主，任人尽力开垦，永给为业”的政策，意在招徕本籍逃散人口归籍。顺治十八年（1661），直隶盐山县戊戌科进士刘振基任资县知县，“公招抚流徙，以爱民养士为务。”但资县人得返故乡者，微乎其微，很多招徕的民户也难于生存。到了康熙六年（1667），资县实在开垦熟田仅有二十一顷九十一亩八分二厘六毫四丝八忽五微，载粮一十二石六斗五升八合九勺六撮五圭九粒二粟，征银二十九两五钱一分三厘九毫六丝九微八尘七纤七沙五渺。康熙十九年（1680），在移民垦种后，资县逐渐恢复新建了一些场镇。康熙十九年“至康熙二十六年，岁均大熟，斗米百钱，州无乞丐。”
康熙六年（1667），刘振基重建县署。其在任期间，还对资县城池予以补修，并在城外环以护城壕沟（护城河），以增强防御能力。康熙九年（1670），刘振基升任南城兵马司正指挥使司，士民讴思德政，去之日，咸涕泣送之。
刘振基的继任者是河南河内县武举颜佐。其改县署仕学堂为楼五间，余悉仍旧。正厅后为二堂，额曰: 勤恤民隐。常益库附焉。在县治仪门西的迎宾馆旧地立常平仓。后迎宾馆改建在大堂右侧，更名官厅。
其后，河南上蔡县戊戌进士张沐、福建上杭举人刘应、河南进士侯明、奉天监生佟世愚等先后任资县知县，并增添、修补县城内的房舍、仓库等。“康熙九年立常平仓三间、常益库一间，先在正堂后，今改建正堂西，台墙皆以石砌之。主簿宅在知县宅东，今废。”“皇清康熙十一年……监十间，在仪门外西隅；土地祠三间，在仪门外东隅。吏舍在主簿宅前，迎宾馆在仪门西。”
康熙元年（1662），在资县西罗泉井召募人夫开淘竹筒小井二眼，一名“左角”、一名“顺塘”。每井额征课银四两、税银一十一两五钱七分七厘。二井共征课税银三十一两五分四厘。康熙五年（1666），“顺塘井”崩塌，税课累“左角井”赔纳，屡诉难以豁免。
尽管人口不多，但科举制度在资县一直延续。顺治四年（1647），资县定每考童生学额，大学四十、中学二十五、小学十二。顺治十五年（1658），资县定六年内止许随岁考进童生二次之制。顺治十七年（1660），资县酌减学额为大学十五、中学十二、小学五；武学亦如之。顺治十八年（1661），定科岁并考之制，贡例三年一人。康熙二十年（1681），资县定童生学额，大学二十、中学十二、小学八人之制。康熙二十三年（1684），北宋太宗雍熙年间在东门内正街修建的资州学校（明正统天顺中重修，兵燹后毁）,改迁到县南十字街。康熙二十五年（1686），在城东大街建文昌庙。
清朝初年，全国还处于战争的动荡之中，及时传达各方信息显得尤为重要。资县原有珠江驿棚厂，建于明世宗嘉靖十六年（1537），在县治东仪门外（金带街），东南至内江安仁驿，西北至资阳驿。驿站主要传递官方文书，隶属兵部，由知县管理驿政。康熙元年（1662），珠江驿设站马十二匹，每匹日支料草银一钱。马夫六名，每名日支工食银八分。康熙十三年（1674），由于吴三桂叛乱，珠江驿马匹无存。康熙十九年（1680），由于军务浩繁，珠江驿恢复马匹，安设站马二十五匹，后奉文停止九匹，实有战马十六匹，每匹马日支料草银六分。马夫八名，每名日支工食银四分八厘。第二年，珠江驿马匹、马夫各增银二分，每马日支料草银八分，马夫日支工食银六分四厘。
康熙二十一年（1682），随着战争的逐渐平息，珠江驿之前增加的战马裁掉，仍照原额实留站马十二匹，马夫六名。康熙二十三年（1684），奉文按照安徽例，珠江驿每名马夫日支工食银一分二厘。康熙三十三年（1694），奉文按照安徽例，珠江驿每匹马日支料草银六分，马夫日支银四分八厘。
清初康熙年间，资县人还修建了不少寺庙。康熙六年（1667），“里人刘之柄增修”东岳庙。康熙十一年（1672）， “在州东二十五里”，“里人刘芳创修”凤凰寺。康熙十五年（1676），“僧岳岚重修”龙山寺。康熙十八年（1679），“里人马孝先等重修”宋家寺。康熙二十七年（1688），“里人增修”杨家寺。康熙三十年（1691），重修“在州西三十里万峰山，未知创自何时”的圆觉寺。康熙三十一年（1692），“僧常湛重修”清禅寺。康熙三十六年（1697），“里人募修”东凌寺，“在州西北三十里。”康熙三十九年（1700），“在州西七十里”，“僧融亮建修”铁佛寺，“有铁佛一尊，明万历三年铸。”康熙四十年（1701），“僧募重修”给孤寺，“在州北八十里，抵安岳县界，明成化时建。”康熙四十六年（1707），“僧续明募修”传灯寺，“在州东五十里。”康熙四十八年（1709），“在州北七十里，寺僧建修”临江寺。康熙四十九年（1710），
重修大任寺。康熙五十年（1711），“僧本锡增修”明心寺。该寺“在州东三十里，旧名卧龙山”处，“明成宏间建，僧清湛补修。”康熙五十二年（1713），“在州东七十里鷲峰山”，建罗家寺。康熙五十六年（1717），“在州西五十里白云山”建天台寺，“山极陡峭，有石磴七百三十四级。”同一年，“里人建修”三清寺，“在州东五十里。”“里人建”报恩寺，“在州东六十里。”“里人宁□升等建”西林寺，“在州西六十里，旧名玉皇观。”康熙五十八年（1719），慧崇“在州东五十一里金紫山”建玉林寺。康熙五十九年（1720），“知县袁庶重修”川主庙，“在州西一百三十里，即古回龙寺，明成化时建。”康熙六十年（1721），重修重龙山永庆寺。同一年，重建清凉寺，“在州西七十里，明季废。”“僧圆普重修”汲海寺，“在州东七十里天马山，明建。”“僧照慧重修”报恩寺。康熙六十一年（1722），“僧晓南重修”廖家寺，“在州东五十五里，一名慈云寺，宋淳熙时建”，“雍正间复修，嘉庆间僧学容补修。”
