Nature Metabolism｜Myc介导的SDHA乙酰化诱发基因表达的表观调控及肿瘤发生

导语：2020年3月16日，Shi-Ting Li等在Nature Metabolism上发表了题为“Myc-mediated SDHA acetylation triggers epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis”的研究文章，该研究表明Myc可通过激活SKP2介导的SIRT3降解来促进乙酰化依赖的SDHA失活，进而导致细胞内琥珀酸的累积，促进H3K4me3介导的肿瘤特异性基因的表达。因此，证明了乙酰化依赖的SDH复合物的失活对于Myc启动的基因表达的表观调控及肿瘤发生十分关键。

Shi-Ting Li, et al., Nat Metab (2020)

背景

致癌转录因子Myc可调控15%的人类基因，这些基因涉及细胞多方面的功能。Myc表达失调与30%-50%的人类恶性肿瘤相关。Myc调控基因表达的方式被认为是通过结合基因启动子区域的E-boxes。而近来有研究表明在肿瘤中Myc可参与基因表达的表观遗传调控如Myc靶基因启动子区的H3K4me3，但是其中的机制仍不清晰。

蛋白质乙酰化修饰在组蛋白和非组蛋白中均可发生。其中，代谢酶的乙酰化修饰对其活性或稳定性有影响，从而影响代谢调控，尤其是肿瘤细胞中的代谢调控。然而，调节乙酰化代谢酶介导代谢重编程中的调控因子仍然未知。

SDH，即线粒体内膜结合酶复合物(SDHA, SDHB, SDHC, SDHD and SDHAF2)，催化琥珀酸氧化成延胡索酸。SDH复合物的突变常见于多种人类肿瘤，其突变造成琥珀酸积累，从而在结构上竞争性抑制a-KG依赖的双加氧酶（去甲基化酶），最终调控基因表达。但是，除突变外，是否存在其他因子对SDH的功能进行调控仍不清楚。

关键科学问题

肿瘤发生过程中，Myc是否通过调节代谢酶SDH的乙酰化来参与基因表达的表观遗传调控？

结果

Fig 1：Myc通过诱导SDHA乙酰化来抑制SDH复合物的活性，从而造成细胞内琥珀酸累积。

Fig 2：Myc通过促进SKP2介导的SIRT3降解来上调SDHA的乙酰化。

Fig 3：Myc通过SDHA介导的细胞内琥珀酸累积来上调H3K4me3。

Fig 4：Myc介导的琥珀酸累积及H3K4me3激活促进其靶基因表达。

Fig 5：SDHA在Lys355位点的乙酰化促进Myc介导的肿瘤发生发展。

Fig 6：Myc介导的SDHA乙酰化及H3K4me3的激活诱发基因表达的表观调控及肿瘤发生

总结

Shi-Ting Li, et al., Nat Metab (2020)

致癌转录因子通过促进修饰酶的降解，来影响代谢酶的翻译后修饰，进而影响代谢过程，而代谢过程的变化又进一步导致基因的表观遗传修饰改变，从而调控基因表达及肿瘤发生。

通讯作者

Ping Gao

http://staff.ustc.edu.cn/~pgao2/research.htm

2003：Osaka University in Japan，Ph.D

2003-2005：National Cancer Institute of NIH，postdoctoral fellow（Dr. Joost Oppenheim）

2005-2007：Johns Hopkins School of Medicine，postdoctoral fellow（Dr. Chi van Dang）

2007-2010：Johns Hopkins School of Medicine，junior faculty member

2010-now：School of Life Science, USTC，professor

研究成果：

Gao P et al., Cancer cell 2007：发现体内HIF依赖的抑制肿瘤发生的抗氧化通路；

Gao P et al Nature 2009：发现mir-23a/b机制c-myc表达从而增强线粒体的谷氨酰胺酶的表达及谷氨酰胺代谢

研究兴趣：

1，细胞代谢：c-Myc的调控基因及非编码RNA在干细胞中介导代谢转换的作用；代谢调控在促进体细胞重编程及干细胞命运决定中的作用；

2，肿瘤代谢：肿瘤特有的代谢表型--Warburg Effect的机理解析；

3，肿瘤治疗。

Huafeng Zhang

http://staff.ustc.edu.cn/~hzhang22/research.htm

2004：University of Tokyo in Japan，Ph.D

2004-2005：National Cancer Institute of NIH，postdoctoral study：protein dynamics

2005-2010：Johns Hopkins University，work：study hypoxia and cancer development

Now：Professor, School of Life Sciences, USTC

研究兴趣：

1，解析低氧及HIF介导肿瘤发生发展的分子机理；

2，筛选HIF特异性抑制剂用于肿瘤治疗。

Xiaotao Duan

简介暂缺。