倒幕势力看清了幕府的意图，如果幕府将军在新的国家体制里掌控权力，倒幕势力不会得到任何好处。大久保利通等与皇室公卿岩仓具视、三条实爱等经过密谋，以明治天皇的名义制定了《讨幕密诏》，赦免了长州藩父子“朝敌”罪名，在德川将军呈上《大政奉还上奏文》的同一天，把密诏发到长州萨摩两藩，要求出兵剿灭幕府。
10月24日，德川将军提交辞职书，获批准。1867年12月9日，日本新政府成立，宣布批准德川大政奉还和辞职，废除幕府，新设由总裁、议定、参议组成的新政府。之后，倒幕派挫败了让德川庆喜加入政府的企图，让庆喜辞官纳地，听候处置。
庆喜不甘心失败。1868年1月1日，幕府发布《讨萨表》，以“清君侧”的名义，令其军队向京都进发，决定日本未来的全国内战爆发了。
幕府军装备的是法国武器，集合了大约1.5万人，开到了京都近郊。幕府军舰攻击兵库近海的萨摩藩轮船。倒幕军人数少，但有皇室“官军”的正当名号，又装备了更先进的美国步枪，并且得到当地居民的支持，而士气高昂，接连击退了幕府军的进攻。1月6日，部分幕府军倒戈，幕府军全线崩溃，德川逃回江户。
1月7日，明治政府发布“庆喜追讨令”，宣布庆喜为“朝敌”，号召全国共讨之。2月，组建了十几万的东征军，分三路讨伐江户。3月14日，在总攻前一天，东征军与幕府军谈判达成协议，赦免庆喜死罪，幕府缴械投降，统治日本265年的德川幕府至此灭亡。接下来的几个月，幕府军残余陆续被歼灭，1869年5月，倒幕军攻下了北海道。1868年为农历戊辰年，此年发生的日本内战史称戊辰战争。双方投入总兵力达20万人，是日本近代史上规模最大的内战。戊辰战争是日本代表先进势力的倒幕势力成功地打败落后的幕府军的革命性的战争，是日本近代文明进步所必须的战争。
值得说明的是，在戊辰战争中，外国势力并没有干涉很多。这不是因为外国势力自愿中立，而是交战双方，都以民族大义为重，拒绝了外国的支持。倒幕军征伐过程中，后方补给线太长，如果幕府军能切断东征军的补给线，几乎能扭转战局。法国驻日公使曾向德川庆喜建议法国军舰参与支持。但是，德川庆喜拒绝了这个能帮助自己转危为安的绝佳建议。他认为，如果他接受法国的支持，东征军势必被迫接受英国的支持，如此日本将久陷战乱，必将沦为外国势力的傀儡，而让日本沦亡。倒幕军的领袖也清楚这一点，坚决维护民族大义。西乡隆盛同样拒绝了英国的支持，说，变革日本政体，要完全靠日本自己的力量，如果依赖外国，不成体统。正是因为双方都有保护日本的独立主权的可贵认识，在总攻前，双方开始了谈判，都认为“目前对外关系日益复杂，为防止外国干涉，国内实现和平尤其重要”，而最后达成了停战协议。
在生死存亡的战争中，不以个人、本阶层利益为第一，而以全民族的利益为第一，不顾个人小集体的权利，而以维护国家主权为重，这是可贵的精神。德川庆喜能有这样的觉悟，虽败犹荣，也算是日本的民族英雄了。
