PNAS | 劫持生物钟机制: 癌症干细胞研究新发现

原创 图灵基因 图灵基因 2022-10-14 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

南加州大学Keck医学院领导的一个研究小组已经证明，在目前的标准治疗后，有助于协调身体功能变化的生物钟蛋白可能在胶质母细胞瘤的生长和增殖中发挥关键作用。这一发现导致了一种称为SHP656的小分子药物的鉴定，该药物可以靶向时钟蛋白，并可能被证明对治疗胶质母细胞瘤有效。该团队报告的研究表明，该药物的活性异构体SHP1703抑制了培养的患者源性胶质母细胞瘤干细胞（GSC）的生长。

“这是一种强有力的分子，就其用于治疗胶质母细胞瘤的潜力而言，这对我们来说非常令人兴奋。”南加州大学Keck医学院神经科学、生物医学工程和生物科学教授、南加州大学Michelson聚合生物科学中心主任Steve Kay博士说，“我们现在正开始沿着临床药物开发的道路前进——将其从一个科学故事转变为转化故事。”Kay也是南加州大学Norris综合癌症中心Rosalie and Harold Rae Brown癌症药物开发中心的共同负责人，是该团队在PNAS上发表的研究的资深作者，该研究的标题为“CRY2 isoform selectivity of a circadian clock modulator with antiglioblastoma efficacy”。

胶质母细胞瘤是成人最常见的脑癌，是一种侵袭性疾病。一旦确诊，患者平均只能存活15个月。尽管对胶质母细胞瘤的病因和治疗进行了二十多年的研究，但预后几乎没有改善。

胶质母细胞瘤的最初症状可能包括视力模糊、头痛和恶心，甚至癫痫发作和性格改变。患者通常会接受脑部扫描，以识别肿瘤，然后接受手术、放疗和化疗相结合的治疗。虽然大多数肿瘤在初始治疗后显著缩小，但很少有患者出现持续缓解。“在绝大多数患者中，癌症会复发。当癌症复发时，对化疗和放疗都有抵抗力。”Kay说。

研究人员认为，癌症复发是因为在手术、化疗和放疗后留下了少量癌症干细胞。这些干细胞可以迅速繁殖和扩散。Kay团队的研究有助于解释原因。他和匹兹堡大学医学博士Jeremy N.Rich发现，癌症干细胞劫持了人体的生物钟机制，使它们能够更快地扩散，并抵抗化疗和放疗的影响。生物钟包含许多作者所描述的“……一个细胞自主的分子相互作用网络，能够对日常生理节律进行内源性调节，同时允许来自环境线索的输入”。研究小组继续说道，哺乳动物隐色素亚型CRY1和CRY2是核心的生物钟调节器。“CRY是生物钟的核心组成部分，CRY调节已被证明可以调节动物疾病模型中的代谢稳态。”

“生物钟功能障碍也与癌症和代谢疾病有关。”研究人员继续说道。生物钟的正常运作对于生理稳态很重要，其功能障碍与多种疾病有关。“例如，已知CRY1和CRY2基因突变会导致人类睡眠期紊乱，而小鼠的CRY1和CRY2基因缺失会导致葡萄糖不耐受，而肝脏中CRY1的过度表达会通过抑制胰高血糖素反应来降低血糖水平。”

在发现癌症干细胞可能会劫持生物钟机制后，Kay及其同事随后创建并测试了数千个能够结合并可能中和癌症干细胞内的异常生物钟蛋白的分子。为此，Kay组建了一个合作小组，将胶质母细胞瘤、生物钟生物学和生物化学领域的专家学者与Kay共同创立的生物技术初创公司Synchronicity Pharma联合起来。

在他们最新报道的研究中，合作者使用了包括人工智能在内的几种先进技术来确定哪种分子最适合对抗胶质母细胞瘤。该团队的人工智能算法模拟了每个新分子如何与时钟蛋白结合，寻找完美的“锁和钥匙”配合。

他们最新报道的研究突出了一种特别有前途的分子，称为SHP656，它是分子KL001的口服衍生物，KL001是第一个被发现靶向CRY蛋白的合成小分子化合物。“KL001是第一个确定的能够激活CRY1和CRY2的小分子CRY调节剂。”该团队解释说。

下一步是测试SHP656对实际癌细胞的有效性。利用从患者身上收集的胶质母细胞瘤干细胞，研究人员表明，该药物可以减少癌症干细胞的生长，但不会损害人体的正常干细胞。“……我们已经确定SHP656选择性地与CRY2结合。数据显示CRY2可以调节GSC的生长和存活，并证明CRY2选择性激活在胶质母细胞瘤治疗中的潜力。”作者报告说，“我们的数据强调了确定化合物和活性异构体的亚型选择性的重要性，以便于理解CRY亚型在疾病中的个别作用，并提高化合物的效力和功效。”

“我们发现，这种分子对健康脑细胞和肿瘤细胞的作用不同。”Kay说，“这是我们对如何开发靶向时钟蛋白药物的理解上的一次真正飞跃。”作者进一步指出，“对SHP1703体内特性和疗效的进一步研究，将为使用CRY靶向化合物作为胶质母细胞瘤治疗的范例提供理论依据。”

Synchronicity Pharma现已开始对此类新分子进行I期临床试验。到目前为止，该分子在健康志愿者中似乎是安全的。希望在两到三年内开始对胶质母细胞瘤患者进行II期试验。

除了治疗胶质母细胞瘤的潜力外，SHP656和其他靶向时钟蛋白的分子有望治疗其他类型的癌症。Kay和他的同事们还在研究它们在结直肠癌、肝癌和急性髓细胞白血病中的效用。他说：“这项研究表明，如果你能找到合适的合作方式，学术研究人员就能成为发现抗癌药物的领导者。”

作者总结说：“我们的研究结果表明，CRY2在胶质母细胞瘤抗肿瘤发生中起着直接作用，并为CRY亚型在治疗胶质母细胞瘤和其他生物钟相关疾病中的选择性调节提供了理论依据……未来利用CRY1选择性化合物的实验可能有助于阐明CRY亚形在胶质母细胞瘤和其他类型的癌症以及生物钟相关疾病中的相同和不同作用。”