退居二线的中情局特工伊森，干起了训练新人的工作。本以为就此过上平静生活的伊森，与女友朱莉亚订婚的当晚，他的同事约翰找了过来，伊森的学生林萨在执行跟踪任务时被抓，抓他的人是黑市走私犯戴维恩，此人极度危险，想起这个如同妹妹般的得意学生，伊森最终还是接受了这次的任务。跟朱莉亚撒了个谎后，伊森来到了小队的集合地点，卢瑟，德克兰还有珍已经在此等候。
柏林郊外的一处废弃大楼外，架好机枪的伊森准备进入，卢瑟上车操控四架机枪待命。楼内的敌人在红外线下一览无遗，根据体温特征判定，六楼被两人看管的正是林萨。随着一声爆炸响起，珍同时切断了楼内的电源，黑暗中，四架机枪如同死神收割着楼内的敌人。伊森趁机解决两名守卫，来到了林萨的身旁，在肾上腺素的刺激下，林萨也清醒过来，撤离中，林萨想对伊森说些什么，却被敌人打断，在师徒两人的默契配合下，成功地到达了预定地点，珍带着破损的电脑也赶了回来。直升机的巨大轰鸣声让林萨头痛欲裂，一架武装直升机极速飞来，德克兰成功躲过对方发射的导弹，伊森通过仪器发现林萨头部被植入了微型定时炸弹。准备用除颤仪让炸弹短路，又一发导弹极速而来，紧急躲避让刚拿到除颤仪的珍差点掉下直升机。启动除颤仪却发现需要充能30秒，铤而走险的德克兰穿过了发电机的扇叶，追在后面的武装直升机不幸被扇叶击中，机毁人亡。林萨却没等到充能完毕的那一刻。
回到总部的伊森，遭到情报局巴塞尔的一顿批评与指责。回想起这个让他骄傲的学生惨死，伊森下定决心为她报仇。
一封林萨生前从柏林寄出的邮件姗姗来迟，里面的微点相片里空白一片，还没来得及深究。本吉在损坏的硬盘中找到了一封戴维恩的邮件。里面提到戴维恩将在梵蒂冈以8亿5千万的价格卖出一个叫兔脚的东西，据本吉猜测很可能是一种具有大规模杀伤力的生化武器。
来到医院的伊森又一次向朱莉亚请假两天，感觉伊森最近异常的朱莉亚怀疑伊森有事瞒着他，看着眼前梨花带雨的美人，伊森直接找到医院的牧师，为他们主持了婚礼。这下朱莉亚再没有了怀疑，伊森也顺利地请到了假。
行动当天，伊森在德克兰的掩护下成功地爬上了梵蒂冈的围墙，搞定摄像头，下来的时候已经成了一名光荣的牧师。在几人的完美配合下，伊森搞定了监控，德克兰定位好逃脱井盖，卢瑟搬来了设备，珍则开着一辆豪华跑车来到了聚会现场。珍利用化妆镜对着戴维恩一阵猛拍，照片传到3D打印机上，一张栩栩如生的戴维恩面具出现在伊森面前。看到戴维恩从隐蔽出拿到一个箱子准备离开，珍立即上前假装不小心将红酒泼在了戴维恩的胸前。戴维恩在厕所清洗的时候，被伊森放倒。出来后的戴维恩想与珍打扑克，于是坐上了珍的车。珍一脚油门来到了井盖的上方，底盘打开，一个光头出现在两人眼前。随着汽车的爆炸，伊森等人离开了梵蒂冈。
飞机上，伊森打算让戴维恩交代自己所犯的罪行，戴维恩却自顾自的威胁伊森，会让朱莉亚在他面前痛苦的死去而无能为力，就跟当时的林萨一样。愤怒的伊森就要让戴维恩下地狱，被卢瑟制止，却也暴露了伊森的真实姓名。飞机降落，前来接应的特工将戴维恩押上了车，在回兰利总部的路上，卢瑟终于打开了微点相片，视频里，林萨说她利用窃听器截获了戴维恩的一个电话，而电话另一头的地址就是布拉塞的办公室，布拉塞就是内鬼。刚说完，车队就遭到了武装分子的袭击。虽然伊森极力阻止，戴维恩还是被敌人就走。
心知不妙的伊森打电话给朱莉亚，却无法打通。于是开车前往医院。来到医院却怎么也找不到朱莉亚。殊不知，被放倒的朱莉亚被人用车床推出了医院，还与伊森擦肩而过。这时，戴维恩的电话打了过来，他告诉伊森，箱子里的东西是兔脚的存放地址，他要求伊森在48小时内拿到兔脚。
刚接完电话，伊森就被巴塞尔派人抓了回去。巴塞尔要伊森说出林萨的留言并接受调查。马斯格雷夫趁机用口语让伊森去上海，并偷偷的给了他手铐钥匙。被送往拘留室的伊森打翻同事，逃了出来。
来到上海的伊森见到了小队的其他成员，在小队的帮助下，伊森从160米高楼一跃而下，利用钢索成功地飞到了对面的楼顶，并顺利的偷到了兔脚。
伊森带着兔脚来到约定地点，一辆加长版汽车驶了过来，上车被要求喝下神秘液体的伊森昏睡了过去，刚刚醒来，就被戴维恩植入了微型炸弹，他的对面就是自己的妻子朱莉亚。戴维恩让伊森交出兔脚，否则杀了朱莉亚。明明已经带了兔脚过来的伊森，却不知道发生了什么事情，无论伊森怎么求情解释承诺，戴维恩不为所动，直接开枪杀了朱莉亚。伊森流下了痛苦的眼泪。
正在伤心的伊森恍惚中看见了马斯格雷夫，马斯格雷夫撕下朱莉亚的面具，里面是戴维恩的翻译，真的朱莉亚还活着。不过，马斯格雷夫想知道林萨留言到底说了什么，是不是自己的身份暴露了。否则朱莉亚还是死路一条。伊森问他为什么出卖林萨，马斯格雷夫也坦白的告诉伊森，与戴维恩合作好处多多，既能賺钱还能挑起战争。他会把兔脚卖给中东买家，然后再上报国安局，这样政府就会对该地区进行军事打击。战后重建将会大有可为。伊森趁与朱莉亚通话之机，打晕了马斯格雷夫。他联系到班吉，让他通过电话定位朱莉亚的地址。杀了两名看守后，来到了朱莉亚身边。谁知，躲在一旁的戴维恩直接启动了伊森脑内的炸弹，剧痛之下让伊森毫无反抗之力。看到楚楚可怜的朱莉亚，伊森爆发了，他拼尽全力与戴维恩扭打在一起，一辆急驰的货车帮了伊森的忙。最终，伊森通过触电阻止了炸弹陷入昏迷，马斯格雷夫杯朱莉亚开枪击杀。在朱莉亚急救与呼唤下，伊森苏醒了过来。
