耳聋是一种常见的感官缺陷疾病之一，位居我国各类残疾之首，其中60%以上的耳聋由遗传因素引起，遗传性耳聋在新生儿中发生率约为1/500。目前临床上对于遗传性耳聋的治疗，主要是通过植入人工耳蜗、佩戴助听器以及化学药物治疗，但这些都不能从根本上治疗耳聋。近年来，基因治疗药物为常规方法无法治疗的疾病提供了希望，截止2024年9月，全球获批上市的基因治疗药物共54款（不含DNA和mRNA疫苗），以病毒为载体的基因疗法就有16款。AAV载体凭借其高安全性，低免疫原性等优势，可以安全地转导中枢神经系统和感官系统，并在多种疾病的基因治疗中显示出巨大潜力，这为遗传性耳聋的治愈带来了新的希望。目前，已有多项研究表明，使用AAV作为基因治疗载体可以部分或完全恢复遗传性耳聋小鼠模型的听力。
耳朵结构
耳朵分为外耳、中耳和内耳三部分，其中外耳和中耳传导声波，内耳是听觉和位觉感受器。在结构上，外耳包括耳廓和外耳道，中耳由鼓膜、鼓室及听骨链组成，内耳位于颞骨岩部内，包括半规管、前庭和耳蜗（cochlea）。值得注意的是，大多数引起耳聋的基因主要在耳蜗内的细胞中表达，因此，AAV介导的针对听力损失的基因疗法一般都集中于靶向耳蜗结构。
哺乳动物的耳蜗内含有两种类型的毛细胞（Hair Cells, HCs）：内毛细胞(IHCs)和外毛细胞(OHCs)，这两种毛细胞对听觉信号的检测和处理至关重要，成熟的哺乳动物毛细胞不能再生，因此这些细胞一旦发生损伤，其退化过程往往是不可逆的。支持细胞(Supporting cells, SCs)围绕在毛细胞外周，对耳蜗内稳态十分重要，引起先天性耳聋的GJB2基因即在支持细胞中表达。螺旋神经节神经元（Spiral Ganglion Neurons, SGNs）是听觉系统的一级神经元，在听觉传导过程中起重要作用。
此外，由毛细胞、支持细胞及其它附属结构构成了Corti器（柯蒂氏器），Corti器周围是充满外淋巴管的前庭阶（Scala vestibuli）、鼓阶（Scala tympani）以及充满内淋巴管的蜗管（Scala media）。
AAV靶向内耳的启动子选择
· 组成型启动子
CMV和CBA已被证明可驱动耳蜗毛细胞、支持细胞等多种细胞类型中的转基因表达，Pgk1（磷酸甘油酸激酶1）启动子则可驱动外源基因在支持细胞中表达。
· 特异性启动子
Syn1（突触素1）启动子可驱动外源基因在耳蜗螺旋神经节神经元中的有效转导，Myo7a（人肌球蛋白ⅦA）、Pou4f3（POU结构域第4类转录因子3）和Slc26a5（溶质载剂家族26成员5）是转导毛细胞的可选启动子，使用时应考虑AAV的包装容量。
