Nature | 哺乳动物的体细胞突变率与寿命的相关性

原创 风不止步 图灵基因 2022-04-21 10:47

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：风不止步

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亮点：

文章表明人类结肠中主导体细胞诱变的相同三个特征在其他哺乳动物中也占主导地位，揭示了SBSB突变谱的物种间变异性。揭示了体细胞突变率与寿命的反比例关系。

2022年4月13日，英国桑格研究所的Iñigo Martincorena博士等人在《Nature》上发表了一篇“Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals”的文章，文章对56个个体的208个肠隐窝进行了全基因组测序，以研究16个哺乳动物物种的体细胞突变情况。揭示哺乳动物中常见的突变过程，并表明体细胞突变率在进化上受到限制，是衰老的一个促成因素。

体细胞突变在健康细胞中积累，促进癌症的发展并且会导致衰老。由于难以检测组织中单细胞或克隆中存在的突变，直接研究正常组织中的体细胞突变一直具有挑战性。最近的技术发展，例如将单细胞体外扩增成菌落、组织学单位的显微解剖、单细胞测序或单分子测序，开始使研究正常组织中的体细胞突变成为可能。

在过去的几年里，人类研究已经开始对体细胞突变率以及内源性和外源性突变过程在正常组织中的贡献有了了解。这些研究还揭示了随着年龄的增长，一些人体组织是如何被含有癌症驱动突变的突变细胞改变的，以及这种克隆组成如何随着年龄和疾病产生变化。除了一些初步研究，其他物种的体细胞突变知之甚少。然而，体细胞诱变的比较分析将揭示物种间诱变过程的多样性，以及关于体细胞突变率的演变及其在癌症和衰老中作用的长期问题。

关于体细胞突变率长达数十年的假设与体重与癌症风险之间的关系。模型预测结果是癌症的风险应该与有转化风险的细胞数量成比例增加。然而，跨物种的体重和癌症风险之间似乎没有相关性。这种被称为佩托悖论的观察表明，体型更大的进化可能需要更强的癌症抑制机制的进化。是否通过降低部分体细胞突变率实现跨物种癌症风险的进化降低仍然未知。多种形式的分子损伤，包括体细胞突变、端粒磨损、表观遗传漂移和蛋白质稳态丧失，都被认为会导致衰老，但它们的因果作用和相关贡献仍然存在争议。进化论预测，物种将进化出保护或修复机制来抵御威胁生命的损害，以减少内在原因造成的死亡，但这种选择太弱，无法将衰老延迟到远远超过野外生物体的典型预期寿命。如果体细胞突变导致衰老，理论预测体细胞突变率可能与物种的寿命成反比。由于难以测量跨物种的体细胞突变率，这一预测在很大程度上仍未得到检验。

文章使用来自56个人的208个结肠直肠隐窝的全基因组测序，提供了对16种哺乳动物体细胞突变景观的见解。尽管他们的饮食和生活史不同，但在其突变谱中发现了相当多的相似之处。三个主要的突变特征解释跨物种的光谱表明，至少在结直肠上皮细胞中，一组保守的突变过程主导着哺乳动物的体细胞突变。

体细胞突变率与寿命的反比例关系——这是对衰老的体细胞突变理论的长期预测。同时考虑衰老的进化和机械模型对衰老的可能影响提供了一个框架。这些模型预测衰老是多因素的，多种形式的分子和细胞损伤导致有机体衰老，因为进化限制了这些过程的速率。体细胞突变率和寿命的反比例与体细胞突变导致衰老和体细胞突变率在进化上受到限制是一致的。体细胞突变可能以不同的方式导致衰老。在衰老的人体组织中发现广泛的克隆扩增提高了体细胞突变，通过驱动功能改变的细胞克隆扩增而导致衰老的可能性。即使在体细胞突变和衰老之间建立了明确的因果关系，衰老也可能是多因素的。预计与衰老有关的其他形式的分子损伤与寿命也有类似的反相关性，据报道这种负相关性与端粒缩短和蛋白质周转有关。

对观察到的体细胞突变率和寿命之间的反相关的一种替代解释是细胞分裂率可以随寿命而变化，并解释观察到的体细胞突变率。可用的细胞分裂率估计值虽然不完善且仅限于少数物种，但并不容易支持这一论点。更重要的是，对人类的研究表明，细胞分裂率并不是人体组织中体细胞突变率的主要决定因素。观察到的反相关的另一种替代解释是，选择会降低生殖跨度较长的物种的种系突变率，这反过来又会导致体细胞突变率和寿命的反相关。尽管对种系突变率的选择压力可能会影响体细胞突变率，但种系突变率不太可能严格决定体细胞突变率：人类的体细胞突变率比种系突变率高10-20倍，显示跨细胞类型的变异性。总体而言，尽管种系和体细胞之间的速率不同以及跨物种的不同突变过程的贡献不同，但体细胞突变率随寿命的变化很大，这表明体细胞突变率本身在进化上受到限制，可能是通过对多个 DNA 的选择修复途径。

总之，研究提供跨哺乳动物体细胞突变的详细描述，确定共同和可变特征，并阐明了长期存在的假设。在生命之树和组织中，在生理学、生活史、基因组组成和诱变暴露明显不同的物种中，类似的研究有望改变我们对体细胞突变及其对进化、衰老和疾病影响的理解。

教授介绍

Inigo博士

凭借分子生物学、生物信息学和进化基因组学的背景，研究重点是了解体细胞突变和选择导致的癌症进展。

在过去的几年里，系统的肿瘤测序彻底改变了对癌症遗传学的理解。这表明大多数癌症在其基因组中携带数千个突变，这些突变在其细胞的整个生命周期中积累。然而，由于技术限制，人们对癌症的最早阶段以及正常细胞如何在衰老过程中积累突变以及它们向癌症发展的过程知之甚少。通过研究正常和癌前组织中的体细胞进化来研究这些早期变化。

2015 年，发表对健康实体组织中体细胞突变和选择的第一份综合描述，揭示了人类皮肤是由数千个携带癌症驱动突变的竞争性克隆拼凑而成。当时，由于终生受到阳光的伤害，还不清楚暴露在阳光下的皮肤是否是一种特殊的组织。在随后的研究中，描述正常食道和膀胱的相似模式。

这些发现揭示了对细胞在生命中如何变异和竞争知之甚少，并提出了关于它们在癌症和衰老中的作用的问题。目前的研究重点是了解正常组织中体细胞进化的程度，包括开发以单分子分辨率研究体细胞突变的新方法，探索体细胞突变对与癌症无关的疾病的影响的研究和尝试转化为其他物种的体细胞突变。

致力于使进化方法适应癌症基因组学，并开发用于发现新癌症基因和非编码驱动突变的计算方法。这包括dNdScv的开发，这是一种研究癌症和体细胞进化选择的进化方法。

参考文献

Alex Cagan, Adrian Baez-Ortega et al.Somaticmutation rates scale with lifespan across mammals.(2022)