公元前180年，三月上巳节，吕后亲临灞上，出席在渭水之滨举行当时称为“祓除”的祭祀仪式，祈福驱灾。回宫途中，忽然看见犹如苍狗一般的怪物张着血盆大口迎面扑来，吕后一声惊叫，顿时觉得腋下疼痛难忍，大声喝令身旁侍卫。结果环顾四周，也什么都没看见，只好忍痛下令起驾回宫。
回到未央宫，吕后解衣一看，腋下此时已是青红一片，当即惊惧不已，马上召来太史进行占卜，太史鼓捣半天，回复吕后说，这是赵王刘如意在作祟。吕后闻言更加心惊肉跳，于是吩咐下人到刘如意的墓前代为祷免，但是未见成效，腋下之症经过太医百般医治也依旧难以痊愈。事隔两千年以后，根据唯物主义，我们知道世上并无鬼神，不过是吕后坏事做尽，晚年精神压力过大，导致的心理作用罢了。
同年七月，吕后病情加重，自知大限将近，此时她心中最牵挂的依然是如何巩固吕氏家族现在的地位，于是颁发诏书，授封赵王吕禄为上将军，由吕产、吕禄分掌南北二军；只要南北军在手，京城无人可撼也。然后立下遗诏，任命吕产为相国，封吕禄的闺女为皇后；接着赏赐诸侯王每人千金，此外，文武百官，皆有恩赏。
趁着目前还清醒，吕后把吕产、吕禄召到床前，诫嘱他们说道：高帝平定天下之后，跟大臣们曾有白马盟誓，约定非刘氏称王者，天下共击之；如今我们吕氏称王，大臣们心中必然不平；我已经没多长时间了，少帝年幼无知，恐怕内中生变。吕产、吕禄表情凝重，点头表示铭记在心，吕后接着说道：你们一定要紧紧握住兵权，护卫好京城和宫廷；另外千万不要参加我的葬礼，如果你们离开京城，那帮乱臣贼子一定会趁虚而入，如此你们便会受人所制。
从诫嘱子侄、预立诏书的内容来看，吕后绝对称得上是一个精明的政治家，临终之际依旧能保持清醒的头脑，提前料到随着她的死亡，大臣们肯定会发动一场宫廷政变，因此她一面大行赏赐，想借此稳定诸侯大臣、文武百官的情绪，另一面，她又严令吕产、吕禄要紧握兵权，守卫京城，先发制人。
七月三十日，吕后逝于未央宫，终年六十二，与汉高祖合葬长陵。吕后的逝世使得吕氏外戚和刘氏皇族之间的矛盾骤然激化，一场流血的政变即将开启……
