发表期刊：Nature
影响因子：50.5
发表时间：2025年5月
研究疾病：软脑膜转移（LM）
样本类型：脑脊液、软脑膜细胞
样本数量：人单细胞测序：8例样本；小鼠单细胞测序：24例样本
样本分组：有LM的患者vs无LM的患者
应用技术：scRNA-seq、CITE-seq、bulk RNA-seq、靶向蛋白质组学等
研究背景
软脑膜转移（LM）是实体瘤的一种致命并发症，表现为癌细胞扩散至脑脊液和软脑膜空间。尽管患者体内存在显著的炎症反应和丰富的免疫细胞浸润，但癌细胞仍能在这种炎症微环境中持续增殖，提示免疫细胞可能表现出非典型功能。以往研究发现，LM中的巨噬细胞存在非典型转录和功能变化，且软脑膜内的炎症细胞因子水平与外周血不同，暗示该部位存在独特的免疫调节机制。然而，由于缺乏合适的免疫活性小鼠模型和全面的细胞及体液信号分析方法，对LM中免疫细胞与癌细胞相互作用的研究一直不完整。本研究通过多模态分析临床样本和开发新的小鼠模型，深入探究软脑膜中的免疫反应及其对肿瘤生长的影响，旨在揭示LM中免疫细胞功能失调的原因，并寻找潜在的免疫治疗策略。
研究思路
研究结论
本研究通过多组学技术分析了LM患者的临床样本，并建立了免疫活性小鼠模型，揭示了干扰素-γ（IFN-γ）在LM中的重要作用及其调控机制。研究发现LM患者的脑脊液（CSF）中存在大量炎症细胞浸润，并且IFN-γ及其下游信号通路显著上调，且高IFN-γ水平与患者生存期延长相关。实验表明，IFN-γ通过激活特定的免疫细胞通路来抑制肿瘤生长，而非直接作用于肿瘤细胞。
研究还发现，软脑膜中的T细胞是IFN-γ的主要来源，它们通过IFN-γ信号促进传统树突状细胞（cDC2）成熟为迁移性CCR7+DCs。这些树突状细胞独立于抗原呈递，通过分泌细胞因子IL-12和IL-15激活自然杀伤细胞（NK细胞），进而发挥抗肿瘤作用。实验证实，缺乏IFN-γ或其受体的小鼠无法控制LM的生长，而软脑膜过表达Ifng可以通过靶向腺相关病毒（AAV）系统独立于适应性免疫系统控制癌细胞生长。此外，NK细胞的耗竭会消除IFN-γ的抗肿瘤效果。
此外，研究还发现软脑膜中的IFN-γ信号通路具有独特的空间特异性，与外周免疫系统存在显著差异。通过单细胞转录组和蛋白质组分析，研究揭示了软脑膜中独特的免疫细胞互作网络，并提出了针对软脑膜转移的潜在免疫治疗策略。
研究意义
本研究不仅阐明了软脑膜微环境中免疫细胞与肿瘤细胞之间的复杂相互作用，还揭示了IFN-γ在中枢神经系统（CNS）中独特的免疫调节功能。此外，研究结果为开发针对LM的新型免疫治疗策略提供了理论基础，尤其是基于DCs和NK细胞的免疫疗法，可能为改善LM患者的预后提供新的方向。
百奥锐评
1. 本研究所用的人类样本量相对较小（仅5例LM患者和3例非LM患者），且来自不同肿瘤类型（乳腺癌、肺癌、黑色素瘤），这可能引入临床异质性。尽管观察到的结果具有一致性，但更大的队列可能有助于验证普遍性。
2. 虽然研究中使用了多种同种异体小鼠模型（包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的软脑膜转移模型），但这些模型仍无法完全模拟人类LM的复杂病理生理过程。例如，小鼠的免疫系统与人类存在差异，某些免疫细胞的功能和信号通路可能不完全相同。
3. 研究中通过基因敲除或过表达IFN-γ来探究其作用，但这些操作可能无法完全模拟自然条件下IFN-γ的动态变化。此外，实验中的时间窗口较短（如2周观察期），可能无法捕捉长期效应或慢性炎症的影响。
4. 虽然研究发现了靶向DCs和NK细胞的免疫治疗潜在策略，但这是否能够转化为有效的临床治疗策略仍需进一步验证。例如，直接在患者中应用IFN-γ可能会面临免疫副作用和剂量控制等问题。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09012-z
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