化疗从细胞到环境谈起

王延召

肿瘤的认识，从肿块开始，到目前的细胞及基因、分子层面，进步无疑是巨大的，然而，目前尚未完成脱胎换骨的彻底打败肿瘤的方法。不谈肿瘤，即便是细菌与病毒，我们也没有认识清楚，不然就不会出现那么多的严重的细菌或病毒感染者了。

从研究的角度出发，在我们没有认识一个事物之前，往往我们就是先从整体角度去思考与认识，还是像游戏中的探索地图一样去从局部认识开始，这一步就难倒了很多人。在困难面前往往我们做的就是要么不管后果的一通蛮干，只要找到一个方向就开始做就行了，反正死马当作活马医吗？还有一种，截然相反，“不行，应该从整体的角度去思考肿瘤”，要有整体观，不能简单的认为肿瘤就是一个局部的疾病或病变。

有些时候，这两种思潮不断的博弈，无论是研究者还是患者，都不断的思想激烈活动着。

这些，我们先给予放置在一遍，先来看看目前的化学治疗到底是什么层面的治疗吧。开始人们对于化疗的理念就是杀死肿瘤细胞或干扰肿瘤细胞，然后发现似乎有些肿瘤细胞对于这种治疗似乎不敏感，反过来思考不敏感的原因，开始重视癌细胞周围的环境。我们今天就从癌细胞和癌细胞周围环境讲起。

从癌细胞开始的化疗

说道癌细胞，大家应该都是很熟悉了，以下我想到的几个方面，也许不是特别的对，仅供参考吧。

首先我们来看一下癌细胞的生物学特点，癌细胞可以快速增殖，且表现为无限制的增殖。这跟正常细胞不一样，正常细胞就像是农村建房，建到邻居家地界就不再向外扩展了。而癌细胞则不然，到了这个地界后，它就开始耍流氓，逐渐侵占别人家的地为己有，不断扩建。而癌细胞是不懂计划生育的，既然有地，我就生，地没了，占别人的去，然后接着生，于是就越长越大，更有个别甚者，光是接触占已经不能满足了，于是乎开始跳入别家地界直接开辟殖民地，这就有点像当年大航海时代的殖民了，这就是“转移”。

既然癌细胞这样讨厌，有没有一些典型的病例。是的，的确在我个人的职业生涯中，除了白血病及儿童快速进展性肿瘤外，见到的第一例快速增殖且印象深刻的病例是一例前列腺肉瘤的病例，这个病例1周时间，肿瘤从栗子大小长到了足球大小，太快了。当然，此后工作还有不少此类病人，记得曾经有个23岁的姑娘，胃癌，手术后一周，在胆总管后方又长处了兵乓球大小的肿瘤，出现了黄疸给予引流后，积极化疗，然而，术后14天病人病变达到篮球大小，还是因治疗无效，不幸离开了。

所以，如果是从生物学竞争的角度而言，肿瘤细胞是优胜者，它的这些有点“快速增殖”，也成为治疗的潜在希望，所以，中国的老话“枪打出头鸟”还是有道理。正是因为肿瘤细胞生长快，甚至在一些白血病病人的血管中爆炸性的生长，才使得科学家在和平的环境中尝试应用战争中的毒气“芥子气”尝试性的对付肿瘤，结果，奇迹出现了，当然代价也是毒死了很多人，奇迹就是，这些快速增殖的细胞得到了抑制，有些病人甚至能够得到几个月的缓解，直至后来甚至出现白细胞痊愈的病例，这是后话。

既然，有了第一个尝试，就不免开始了细胞治疗的探索及其理论研究，涉及生命细胞，就会涉及细胞周期，细胞周期一般而言分为四个周期，也就是我们医学上常说的DNA合成前期（G1）、DNA合成期（S）、DNA合成后期（G2）、有丝分裂期（M）。当然还有细胞静止期（G0）。

明白了这个以后，我们就可以讨论化疗了，化疗的目的就是干扰和或杀死癌症细胞，因此，我们就要考虑从细胞周期的角度下手，既然细胞周期分为4个周期，那么就会对应的有四个周期相应的特异性的药物，当然，还有一些药物能够同时作用与细胞周期的整个过程。分别作用于细胞周期某一个阶段的药物就是细胞周期特异性药物，而作用与整个过程的就是非细胞周期特异性药物。

因为我本人是胃肠肿瘤方面的，这里就不再讲解其他的方面了，仅仅就胃肠肿瘤方面的化疗基础性药物给予说一说吧。首先一个，常用的药物氟尿嘧啶以及其衍生的相关药物，比如：替吉奥（S1）、卡培他滨（Xeloda），这种药物，因为能够干扰DNA对于胸腺嘧啶的应用，而干扰DNA的合成，所以它是作用于DNA合成期（S）的特异性药物；再比如：伊立替康，是干扰DNA合成酶（拓扑异构酶）的一种药物，所以它也是作用于DNA合成期（S）的特异性药物。当然，我们临床上胃肠肿瘤领域常用的奥沙利铂，可以作用于整个细胞周期，属于非特异性的药物，这是因为这种药物是一种烷化剂，可以是的DNA双链发生交联、突变、甲基化等等，继而导致失去空间结构和活性，不能进行复制、转录等细胞生命活动，使得细胞功能和生命受到影响。

然而，理想很丰满，现实很骨感。即便是，目前已经知道或发现的这些药物，我们也没有完全搞明白它们的完全作用机制，所以，对于更深层次的分子的空间结构对于药物活性的影响，如何改造或进行分子修饰这些药物使得更好的发挥抗肿瘤的作用，仍然是值得深入研究的课题。

既然，化疗的药物，很多时候没有能够从根上杀灭肿瘤细胞，那么，这些肿瘤细胞是如何做到对于化疗药物耐受的，就像我们的杀虫剂，虫子没有杀死，反而药量不断加大了，这就是耐药性。至于耐药性为何产生，这里不在详细的赘述了，有机会再给予探讨。

下面我们就耐药的另外一个探索及肿瘤的整体观，进入到肿瘤及癌细胞的周围环境。当然，耐药性的一部分原因在于细胞的耐药机制，另一部分在与环境使得药物不能进入，下面我们就看一看吧。

意识到细胞周围环境的重要性

当细胞周期性药物及细胞周期非特异性药物效果不佳的时候，人们首先想到的并不是环境因素和耐药，而是，想到了静止期的细胞（G0）。予以，在快速的杀灭肿瘤增殖期（处于细胞周期中的癌细胞）的细胞后，人们会等待一段时间，进行第二次的化疗，为什么？其实，今天，我们科有一位医生问我，“对于肺炎期间，延迟化疗会不会对于病人的生命有影响？”其实这个问题不是特别好回到，但是，当我们涉及到化疗的原理的时候，就可能较为好理解了，这就是化疗周期，所谓的化疗周期，就是当达到生物有效剂量后，肿瘤处于周期中的细胞可能会被破坏和杀灭，而静止期的细胞不能被干扰，当然也有一部分周期中的细胞是打不死的小强，活了下来，但是整体而言，还是死或受伤的多，这一部分姑且不论。我们来看一下静止期的细胞会怎样？对于静止期的细胞，由于周围环境的改变，它们会被激活或进入细胞分裂增殖周期，然后，我们再在一定的时间内给予杀细胞药物，就可以杀死这一部分细胞了。当然，也有那么一些顽固分子，死亡不肯进入增殖期，对于这一部分，我们只能采取复查，这种群众路线来期待发现肿瘤复发了。对于肿瘤耐药和不敏感，反而可能会更早发现，因为这些病人肿瘤可能会更早的复发。那么，我说“小编兄弟，这跟我们降到的环境好像也没有多大关系吧？”

奥耶，不好意思，又跑偏了。

肿瘤或癌细胞，他们还有另外的一个特点，那就是，代谢方式奇特 。它不同与我们普通的代谢方式的有氧代谢，而是以无氧代谢的糖酵解为主要的代谢方式，这就促使肿瘤细胞，需要大量的新生血管来供应养分，所以，有人在现实中就想当然要“饿死癌细胞”，他们是怎么做的呢？不吃饭或不食用碳水化合物，打死也不吃，结果可想而知，肿瘤没饿死，人饿瘦了？ 为什么？这是因为，我们体内，大部分的组织，都是靠糖来维持能量供应的，在摄入糖类不足的状况下，机体会自动的开始从三羧酸循环的途径及其他的途径进行糖异生。所以，肿瘤细胞没有被饿死，病人切切实实饿的够呛。

当然，相信现在应该不会有这么傻的人了！

那么，怎样才能饿死癌细胞呢？其实是想办法让新生血管减少，于是，抑制血管生产的药物被用于临床。我们结直肠肿瘤外科常用的包括贝伐单抗，也叫安维汀（AVSTIN），这类抗血管生成的药物能够改变肿瘤的微环境，减少肿瘤的新生血管，继而饿死肿瘤。

如此，甚好，是否肿瘤就听话饿死了？当然不是，自然界的法则就是优胜劣汰，“你有张良计，我有过墙梯”。癌细胞也不傻，所以很多，仍然会相出办法，继续维持血管生成与营养，所以癌细胞是很顽固的。

既然，这个方法还不行，那我看看你家门窗有没有问题？予以细胞表面锚定在细胞膜上的功能性分子被日益重视，这就是另外一种药物，靶向药物及其下一代小分子靶向药物的使用，这些药物，包括了：表皮生长因子相关的药物，如：西妥昔单抗、帕尼单抗等，已经多激酶类的瑞戈非尼、拉帕替尼等的来源，当然还有后续的抗BRAF突变（维罗非尼，达拉非尼和康奈非尼）和MEK抑制剂（考比替尼，比美替尼和曲美替尼）等药物。当然，还有抗Her-2相关的靶向药物（曲妥珠单抗等）。

然而肿瘤的环境学不仅仅如此，还包括肿瘤免疫与肿瘤基质，肿瘤基质尚在研究中，而肿瘤免疫已经被用于临床，当然其中良莠不齐，同时不是所有的病人都有效。其中比较好的有：PD-1，PDL-1相关的免疫治疗，基于NK细胞的免疫治疗，CART治疗等等，不一而足，也需要进一步及更多的研究。

好吧，今天，已经不少了，就到这里吧，有机会再唠……