作者，Evil Genius
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知识积累
淋巴结定植可能通过调节肿瘤浸润淋巴结内外的免疫反应，主动促进转移进展。
淋巴结是抗原呈递的关键场所，树突状细胞（DCs）在此激活初始T细胞以启动抗肿瘤反应。
淋巴结定植已被证明可产生抗原特异性调节性T细胞（Tregs），从而促进免疫耐受并助长远处转移。
结果1、人类头颈鳞状细胞癌原发灶及配对肿瘤引流淋巴结的肿瘤微环境空间图谱分析
队列信息
从每位淋巴结受累患者收集了配对的PT、淋巴结转移灶（LN.met）、转移淋巴结中相邻的显微镜下无肿瘤浸润区域（LN.adjacent）以及无肿瘤受累的肿瘤引流淋巴结（LN.benign）
结果2、原发肿瘤以基质富集的免疫抑制微环境为特征，但与配对淋巴结转移灶共享相似的空间构成模式
原发肿瘤（PT）与配对淋巴结转移灶（LN.met）虽组织架构不同，但在关键的免疫-肿瘤界面存在相似的空间构成模式
细胞组成差异：PT以基质细胞（CAF、血管）和免疫抑制性髓系细胞（巨噬细胞、粒细胞）富集为特征；LN.met则保留了更多的淋巴结构特征（CD4⁺ T细胞、B细胞、DC富集）。
功能表型差异：PT中的T细胞衰竭标志物（PD-1、LAG-3）和免疫调节分子（PD-L1、IL-10）表达更高，表明其免疫抑制性更强。
空间组织差异：PT的空间生态位以基质细胞与髓系细胞的相互作用为主导；LN.met则以淋巴细胞与DC的相互作用网络为特征。
关键共同点：尽管存在上述差异，PT和LN.met中都形成了结构相似的“肿瘤-免疫界面”。这是一个由“肿瘤界面”和“淋巴中心”两种空间模式重叠形成的扰动区，可能是介导免疫调节和转移耐受的关键场所。
远端影响：富含髓系细胞/CAF的侵袭性生态位（CN1）不仅存在于LN.met，也出现在相邻无瘤区域（LN.adjacent）甚至无瘤淋巴结（LN.benign），证明淋巴结定植能诱导肿瘤直接侵犯区域之外的免疫重塑。
结果3、淋巴结定植引起的细胞重组以免疫调节性髓系细胞与癌症相关成纤维细胞的空间富集为标志
淋巴结定植在细胞、表型和空间层面重塑淋巴结微环境，其影响甚至延伸至肿瘤直接侵犯区域之外，形成免疫抑制生态位，破坏关键免疫结构功能。
细胞组成改变：与无瘤区域相比，淋巴结转移灶（LN.met）中CAF、巨噬细胞、浆细胞显著富集，而CD4⁺ T细胞和B细胞相对减少。值得注意的是，这种组成变化同样出现在肿瘤邻近区域（LN.adjacent），提示肿瘤影响超越直接侵犯范围。
功能表型失调：
T细胞：LN.met中T细胞表现出最强的功能障碍和耗竭表型；调节性T细胞（Treg）则呈现高度活化状态（高表达Ki67、ICOS、IL-10）。
髓系细胞与CAF：LN.met中的髓系细胞呈现免疫调节表型（高表达IL-10、PD-L1）；CAF高表达IL-10和骨膜蛋白（periostin），后者与基质重塑和免疫逃逸相关。
关键分子驱动：空间转录组分析发现，LN.met中TGFB1和CXCL10信号显著富集，而介导T细胞归巢的关键趋化因子CCL21表达降低。这提示了促进肿瘤进展的分子环境及T细胞归巢受损的可能机制。
空间结构重组：
在LN.met中，富含髓系细胞/CAF的生态位显著增多，而淋巴结滤泡（LNF）相关生态位减少。
形成了以巨噬细胞、CAF、浆细胞相互作用为主导的新型细胞生态网络。
最关键的是，肿瘤相关生态位与滤泡周围T细胞区/淋巴结滤泡生态位发生了显著的空间交汇。这种关键免疫功能区域与免疫抑制区域的交界，可能导致T细胞启动和B细胞活化功能受损。
远端效应：即使在肿瘤邻近区域（LN.adjacent），也观察到类似的髓系/CAF生态位富集及其与滤泡生态位的交汇增强，证实肿瘤定植能诱导附近未直接受累区域发生结构与功能改变。
结果4、淋巴结重组与滤泡周围T细胞区及淋巴结滤泡内的T细胞功能障碍增强相关
富含髓系细胞/CAF的细胞生态位（CN）与关键免疫功能区域（滤泡周围T细胞区PFTZ、淋巴结滤泡LNF）的交汇，导致了这些区域内的细胞组成、表型和空间相互作用发生重塑，从而损害了其免疫功能。
空间层级结构：通过构建空间层级网络图，揭示了从单个细胞到细胞生态位（CN），再到更大的组织学结构社区（如LNF） 之间的多层次关系。研究发现，CAF虽数量稀少，但通过其富集的生态位参与了广泛的细胞间及跨层级相互作用。
关键免疫区域的功能失调：
细胞组成改变：在淋巴结转移灶（LN.met）的PFTZ和LNF中，调节性T细胞（Treg）和CAF相对增多，而CD4⁺ T细胞和B细胞的组成优势被削弱。
功能表型恶化：从无瘤区域到LN.met，PFTZ和LNF内的CD4⁺/CD8⁺ T细胞功能障碍标志物表达逐渐升高，Treg活化增强（ICOS高表达），同时巨噬细胞和DC呈现PD-L1高表达的免疫抑制表型。
B细胞反应异常：LN.met的LNF内，浆细胞和增殖活跃的B细胞（Ki67hi, HLA-DRhi）增多，提示存在异常的生发中心反应。
空间相互作用的改变：
近距离影响：在LN.met中，CAF和肿瘤细胞在LNF附近显著富集。
相互作用增强：LN.met的PFTZ内，CAF、巨噬细胞与Treg之间的相互作用显著增强，形成了免疫抑制性的细胞互作网络。
提出“梯度免疫抑制”模型：免疫抑制程度表现为与肿瘤定植区域距离相关的函数。LN.met变化最显著，影响随距离（LN.adjacent → LN.benign）逐渐减弱。在组织结构层面，LN.met中髓系/CAF富集生态位与LNF的强烈交汇，导致了调节性髓系细胞积累，并与T细胞功能障碍、Treg激活及B细胞成熟相关联。
潜在分子驱动：正交空间转录组数据将肿瘤来源的TGFB1和CXCL10鉴定为介导这种局部及区域性免疫重组的关键分子。
结果5、髓系细胞与癌症相关成纤维细胞的空间共富集是淋巴结受累的特异性标志：基于独立头颈鳞癌队列的验证
髓系细胞/CAF富集生态位及其空间互作是淋巴结转移的特异性特征，且该特征在健康淋巴结中不存在。
空间生态位特征得以重现：识别出的10种淋巴结细胞生态位（CN）中，富含髓系细胞/CAF的生态位（CN） 主要出现在淋巴结阳性患者的淋巴结区域；而T辅助细胞区则更多见于非癌症患者的淋巴结。
细胞互作网络特征得以重现：
在LN.met中，CAF、巨噬细胞与浆细胞之间的相互作用显著增强。
非癌症患者的淋巴结中完全不存在这种CAF-巨噬细胞互作，取而代之的是血管-CD4⁺ T细胞之间的增强性互作。
生态位交汇特征得以重现：在淋巴结阳性患者的淋巴结中，CAF/髓系细胞富集生态位与其他免疫生态位（如浆细胞富集生态位、髓系细胞富集生态位）存在显著的空间交汇。
髓系细胞/CAF富集的免疫抑制生态位是淋巴结转移的一种特异性空间组织模式。
结果6、转移耐受与淋巴结转移体内模型中巨噬细胞的空间及表型重组相关
淋巴结定植会触发一系列空间和表型重塑事件，导致关键免疫细胞功能失调，从而促进转移耐受
缺失：在肿瘤浸润的淋巴结（LN.met）中，关键的CD169⁺巨噬细胞、MHC-II⁺巨噬细胞和滤泡树突状细胞（FDC）显著减少或缺失。这些位于被膜下窦的细胞对于捕获肿瘤抗原并递呈给T细胞或B细胞至关重要。
表型转换：LN.met中的巨噬细胞和DC表现出促肿瘤的免疫调节表型：PD-L1表达升高，而CD86和MHC-II表达降低。
空间生态位重构：
识别出7个反映小鼠淋巴结结构的细胞生态位（CN）。
与HNSCC患者类似，在LN.met中发现了一个由髓系细胞、CAF（CD90⁺）和肿瘤细胞浸润为特征的生态位（髓系浸润肿瘤生态位）。
在LN.met中，被膜下巨噬细胞生态位显著减少，提示抗原递呈功能被破坏。
特异的细胞互作网络：
LN.met：显示出髓系抗原呈递细胞（APC）与CD8⁺/CD4⁺ T细胞及CAF之间的显著相互作用。
LN.benign.N+（有转移小鼠的无瘤淋巴结）：显示出髓系APC、CAF、被膜下巨噬细胞、滤泡辅助性T细胞（TFH）和B细胞之间的强相互作用，提示存在早期免疫功能障碍的激活状态。
这些互作模式在无瘤小鼠或无转移小鼠的淋巴结中不存在。
高级别空间环境（CN-CN交汇）的改变：
LN.met：滤泡相关生态位与髓系富集的肿瘤生态位（CN0）发生交汇。
LN.benign.N+：髓系富集肿瘤生态位（CN0）与CD4⁺ T辅助区和CD8⁺ T细胞活化区发生交汇，表明这些关键功能区在早期就已受损。
提出事件链模型：淋巴结定植启动了一系列事件：
关键免疫细胞移位：被膜下巨噬细胞和cDC1减少。
髓系细胞表型颠覆：转变为免疫调节性（PD-L1hi， CD86low）表型。
形成髓系-CAF富集的肿瘤生态位。
该生态位的形成进而导致特异的细胞互作网络，这些网络——与人类HNSCC类似——破坏了对抗肿瘤免疫至关重要的T/B细胞富集生态位。
核心机制：淋巴结转移通过主动重塑局部微环境，驱逐关键抗肿瘤免疫细胞，并将髓系细胞“教育”为免疫抑制表型，最终在空间上破坏T/B细胞功能区域。
结果7、原发灶中增强的肿瘤-免疫相互作用可预测淋巴结定植
伴淋巴结转移（淋巴结阳性）患者的原发肿瘤（PT）具有独特的免疫抑制性空间微环境特征，这种特征与配对转移淋巴结（LN.met）中的空间模式相似，并可能促进转移耐受。
原发灶的细胞与表型特征：
淋巴结阳性PT：CD4⁺ T细胞显著富集；T细胞表达更高水平的PD-1，Treg的Ki67和IL-10表达升高；DC、巨噬细胞、CAF也呈现更强的免疫抑制/调节表型（PD-L1、IL-10、骨膜蛋白高表达）。
淋巴结阴性PT：浆细胞生态位更富集。
特异的细胞互作网络：
淋巴结阳性PT：缺氧肿瘤细胞与巨噬细胞、Treg、CD8⁺ T细胞之间的相互作用网络增强。
淋巴结阴性PT：基质细胞与浆细胞之间的相互作用更强。
关键分子驱动：空间转录组分析发现，淋巴结阳性PT中干扰素-γ相关趋化因子（如CXCL9-CXCL11）和VEGFC信号显著富集。这些分子与转移倾向和效应T细胞招募相关。
IL-10富集的细胞因子生态位主要位于基质区。
CXCL9-11富集的生态位靠近肿瘤细胞，可能将T细胞招募至肿瘤巢，从而支持了在淋巴结阳性PT中观察到的Treg、CD8⁺ T细胞、巨噬细胞与肿瘤细胞相互作用的增强。
关键的空间组织模式：
淋巴结阳性PT：其特征是B细胞富集生态位（CN4）与肿瘤边界生态位（CN1）之间存在显著的相互作用和空间交汇（即2链基序增强）。
淋巴结阴性PT：其特征是涉及B细胞生态位（CN4）与基质生态位（CN9） 的更高级别空间基序。
空间模式决定细胞表型：在淋巴结阳性PT中，CN1与CN4的交汇，与CN4内CD8⁺ T细胞的功能障碍（PD-1、LAG-3、颗粒酶B高表达）及Treg的激活（Ki67、ICOS高表达） 相关。
提出共享的空间背景模型：淋巴结阳性PT中增强的肿瘤-免疫相互作用，与CXCL9/10水平升高及肿瘤边界生态位（CN1）与B细胞富集生态位（CN4）的更强交汇相关。这与在LN.met中观察到的现象类似，即这种空间背景与T细胞功能障碍和Treg激活相关，表明原发灶和转移灶之间存在一种与转移耐受相关的共享空间微环境模式。
区别于远处复发（DR）的特征：与淋巴结转移相关的特征不同于与远处复发（不良预后）相关的特征。
防止DR的有利特征：PT中CD8⁺ T细胞、浆细胞/B细胞富集生态位的丰度，以及T/B细胞富集生态位的交汇（提示三级淋巴结构形成）与无DR相关。
促进DR的不利特征：PT中基质生态位和粒细胞的富集与DR相关。
最后来看看方法
