文章标题: 泛癌症分析将乳酸代谢的新见解纳入免疫治疗反应预测和生存预测
PMID: 38664705
数据分析流程：
主要内容：
（一）乳酸代谢（LM）上调与免疫治疗耐药性有关
该研究旨在探究乳酸代谢（LM）与免疫治疗反应之间的关系。作者收集了两个免疫治疗相关的单细胞RNA测序数据集，并通过特定的基因集变异分析来计算细胞的LM评分。在排除无恶性细胞的患者后，分析了黑色素瘤患者中的非应答者和治疗前患者，发现LM水平升高的恶性细胞在非应答者中更常见，且这种现象在另一个基底细胞癌的免疫治疗数据集中也得到了验证。最终得出结论：LM与免疫治疗的耐药性有关。
（二）通过泛癌单细胞RNA测序队列建立LM.SIG
作者通过分析泛癌单细胞RNA测序数据来建立一个名为LM.SIG的基因特征集，用于表征肿瘤的上皮-间质转化（LM）浸润情况，从而帮助预测免疫治疗的效果。作者通过Spearman相关性分析和基因表达筛选，确定了与LM正相关的基因，并进一步通过功能富集分析揭示了这些基因在乳酸代谢、肿瘤发生以及免疫活性等方面的作用。最终得到的LM.SIG包含84个基因，这些基因在肿瘤微环境和免疫调节中可能发挥重要作用。
（三）基于泛癌TCGA队列的LM.SIG免疫图谱
随后作者探究了LM.SIG评分与免疫抑制之间的关系。作者通过GSVA分析计算了LM.SIG评分，并分析了其与75个免疫相关基因的表达、免疫细胞浸润以及免疫抑制通路的关联。结果显示，LM.SIG评分高的肿瘤中抗肿瘤免疫细胞浸润减少，且某些免疫抑制通路上调。此外，作者还结合肿瘤突变负荷（TMB）对患者进行分组分析，发现不同亚组之间的抗肿瘤免疫能力存在显著差异。总体而言，LM.SIG评分较低的患者表现出更强的抗肿瘤免疫反应，这为免疫治疗效果的预测提供了潜在的生物标志物。
（四）基于LM.SIG的免疫治疗反应预测
作者旨在验证LM.SIG是否能够预测免疫治疗的反应。作者将多个免疫治疗队列分为训练集、验证集和测试集，使用多种机器学习方法训练模型，并通过交叉验证和AUC值评估模型性能。结果显示，基于LM.SIG的Naïve Bayes模型在预测免疫治疗反应方面表现最佳，且在不同数据集中具有较好的稳定性和泛化能力。进一步的生存分析和与其他已发表预测标志物的比较表明，LM.SIG是一个有效的、具有临床应用潜力的免疫治疗反应预测工具。
（五）基于LM.SIG的生存预后
旨在利用LM.SIG开发一个泛癌生存预后模型。作者评估了多种生存模型，并通过训练集和验证集来优化和验证模型性能。结果显示，MTLR_GA模型表现最佳，其基于10个核心基因计算患者的风险评分。进一步的分析表明，高风险评分与较差的总生存期相关，这表明LM.SIG相关的预后模型在泛癌数据集中具有作为预测工具的潜力。
（六）基于LM.SIG的潜在治疗靶点的CRISPR研究
作者旨在利用LM.SIG在泛癌患者中筛选潜在的治疗靶点。作者通过分析CRISPR数据集，筛选出与免疫耐药相关的基因，并发现LM.SIG包含大量这样的基因。进一步的研究发现，LDHA作为LM.SIG中的一个核心基因，在多种癌症中表达上调，并且与免疫治疗反应和预后相关，表明其可能是一个重要的治疗靶点。
（七）LDHA缺乏增强了胰腺癌的抗肿瘤免疫和免疫治疗反应
旨在验证LDHA在胰腺癌免疫治疗中的作用。作者通过敲低LDHA，观察其对胰腺癌类器官（PDOs）的乳酸水平、生长速率以及免疫细胞功能的影响。结果显示，LDHA的缺乏不仅抑制了肿瘤的生长和乳酸产生，还增强了CD8+ T细胞的抗肿瘤活性和增殖能力，同时促使巨噬细胞从促肿瘤的M2型向抗肿瘤的M1型转变。此外，在小鼠模型中，LDHA敲低与抗PD1治疗联合使用时，表现出更显著的肿瘤抑制效果。这些发现表明，LDHA是一个潜在的免疫治疗靶点，其低表达可能有助于提高胰腺癌免疫治疗的疗效。
总结
方法：基因集评分+泛癌单细胞+免疫治疗队列+机器学习+细胞共培养+体内外实验
#泛癌单细胞 #机器学习 #免疫治疗 #空间转录组
