eLife | 肌动蛋白捆绑蛋白参与DNA损伤修复

原创 图灵基因 图灵基因 2022-09-21 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

Fascin是一种肌动蛋白捆绑蛋白。FSCN1被认为是多种癌症类型的候选生物标志物和潜在的治疗靶点。现在，伦敦国王学院、Ghent大学和阿斯利康的研究人员进行的一项新研究表明，Fascin被转运到癌细胞的细胞核中，在细胞DNA损伤修复中发挥作用。

Fascin是一种细胞骨架的捆绑蛋白,对F-actin具有捆绑活性。在肿瘤细胞中,fascin通过对actin的捆绑作用促进侵袭伪足的形成,增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力,促使肿瘤细胞进行远端地转移和定植[1]。在大多数肿瘤中,均存在fascin的高表达,且与病人的不良预后和较差生存率显著相关[2],抑制fascin的表达会显著降低肿瘤细胞的转移,改善病人的生存状况,可见探究fascin在肿瘤发生和转移中的作用机制具有重大意义。

类似的研究包括中科院陈正军组的房龙后博士揭示建立细胞极性过程中起了重要作用的Par3,可能除了调控细胞极性的形成,还参与调节肝癌细胞的恶性生长和DNA损伤修复的发生。

这项题为“Nuclear fascin regulates cancer cell survival”的研究发表在《eLife》杂志上。

“Fascin是F-actin捆绑的一个重要调节因子，导致丝状伪足组装增强。”研究人员写道，

“Fascin在大多数实体瘤中也过度表达，它通过控制外周和核包膜的F-actin结构来支持侵袭。最近，fascin已在多种细胞类型的细胞核中被发现，但nuclear fascin对癌细胞行为的贡献仍不清楚。在这里，我们证明fascin在细胞核内捆绑F-actin以支持染色质组织和有效的DDR。”

最早报道Fascin在核内定位的Nature文章中, 生化研究和全基因组定位使用ChIP seq在与转录相关的复合物中鉴定出磷酸化Fascin（pFascin），并且它与组蛋白H3 Lys4三甲基化（H3K4me3）在染色质上共定位。基因表达谱分析确定了受Fascin 影响的基因，包括SLC3A2，一种调节细胞内氨基酸水平的质膜转运体基因编码。研究发现，H3K4组蛋白甲基转移酶（HMT）复合物的一个亚单位RbBP5与Fascin相互作用，支持其在H3K4me3靶基因建立中的作用。此外，SLC3A2水平的变化影响氨基酸介导的mTORC1激活。这些结果表明，Fascin 作为氨基酸代谢必需基因的表观遗传调节剂，具有尚未发现的核功能。

“我们之前已经证明，fascin在细胞生长周期的特定时间存在于细胞的控制中心——细胞核。”

主要作者、伦敦国王学院Randall细胞和分子生物物理学中心的研究助理Campbell Lawson博士解释说，“然而，目前尚不清楚fascin在细胞核内的运动或功能是如何受到控制的，这阻碍了我们开发阻止其促进癌症生长和扩散的治疗方法的能力。”

研究人员团队创建了一系列具有和不具有功能性fascin的癌细胞系，以及一组用荧光标记物标记的fascin“纳米体”。

研究人员观察到，fascin被积极地运进和运出细胞核，一旦到达细胞核，它就支持肌动蛋白束的组装。fascin还与细胞核中另一组称为组蛋白的重要蛋白质相互作用。当fascin不参与捆绑肌动蛋白时，它与组蛋白H3结合——组蛋白H3是细胞核内组织DNA的重要参与者。

研究人员通过观察fascin是否也参与癌细胞的DNA修复过程，进一步研究了fascin与组蛋白之间的相互作用。他们发现，在缺乏fascin的细胞中，DNA损伤修复，这表明癌细胞可能需要这种蛋白来触发其对化疗或放疗引起的DNA损伤的反应。

伦敦国王学院Randall细胞和分子生物物理学中心细胞生物学教授、资深作者Maddy Parsons博士总结道：“我们的研究提供了对fascin在控制核肌动蛋白捆绑以支持肿瘤细胞存活方面的新作用的见解。鉴于fascin在许多实体瘤中的含量非常高，但在正常组织中却没有，因此该分子是一个有趣的治疗靶点。我们提出，促进fascin在癌细胞核中的积累，而不是仅仅专注于在细胞质中靶向它，可能是一种防止肿瘤生长和扩散的替代方法。”