从现代药物的研发进程说说疫情

当前，很多网友们都很期盼“神药”瑞德西韦能成功克制2019-nCoV新冠病毒，亲切的称之为“人民的希望”。自从临床试验获批以来，很多人以为它会很快问世，但是事实上这就是希望而已。一款新药要花费大约10年，几十亿美金，到底是怎么研发出来的呢？我们可以来看看下文。新药研发主要分为两大块：临床前研究（在实验室进行）和临床试验（在医院进行）。

临床前研究

临床前研究也大致分两块体外实验（细胞）和体内实验（动物）。

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体外实验 （2-3年）

首先就是找到治疗目标疾病的靶点，这个一般是生物学家在实验室做的，一般由政府或者企业赞助，然后研究结果发表在公开期刊上供全世界参考。一种疾病也不一定只有一个靶点，比如抗生素杀菌作用靶点就有五种，包括细胞壁，细胞膜，DNA等等不同的作用机理。另外找到的靶点也不一定就是对的，需要后续的实验验证，阿兹海默症很多药企做了多年的努力，仍然一无所获，大概就是靶点找错了。

药企选择好合适的靶点之后就可以在实验室进行筛选合适的化学分子（化合物）了。第一步是选择一个或几个先导化合物，一种办法是根据靶点蛋白质三维结构进行计算出合适的化合物结构，像是根据一个复杂的锁来设计一个钥匙。另一种办法是现有的化合物库（几百到几万）进行筛选，选出活性最高的化合物。瑞德西韦的先导化合物就是在1000个核苷类化合物中筛选出来的。

然后就到了我们药物化学的工作范畴了，需要的就是我这样的有机化学相关专业毕业生。根据先导化合物的结构进行设计，并根据细胞实验的结果修正改进，这是一个相当繁琐的过程。因为化合物成药的性质有很多种，有时候会顾此失彼，最后的目标就是筛选出活性高，毒性低的化合物，其他的溶解度等性质也合适就可以成为药物候选物了。以瑞德西韦为例，可以看出最终分子（右）和先导分子（左）的结构差别还是相当大的，其实这个差别在新药研发里算比较小的。

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体内实验（2-4年）

这一阶段的目的，一是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况。二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究。

细胞和活体动物差别还是很大的，因为化合物进入细胞和进入体内的途径不同，难度相差很大，所以体外实验和体内实验结果往往差别很大，所以前几天上海药物所的双黄连，李兰娟院士的阿比多尔，在仅有体外实验数据的情况下就对外发布，导致民众抢购双黄连，李兰娟甚至建议直接写入卫健委的诊疗方案里，这都是非常不合适的。上海药物研究所也因此被骂得狗血喷头。看完我接下来的介绍，你就能看出来细胞实验距离药物还有多远，这个时候就出来宣传是多么无耻。

第一部分主要是在动物体内进行，比如小鼠，大鼠，兔子，狗，猴子等等，一个是测试药物的毒性，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等情况。一个是测试候选物的有效性，先让动物得病，比如长一个肿瘤，然后用药测试是否能治病。这个过程还可以得出候选物的最小有效量和最大中毒量，这个距离决定了药物的安全范围，如果过小就会被淘汰。现在常用的退烧药泰诺林的安全范围就是偏小的，服用的时候一定要注意剂量，也不能同时服用不同的感冒药，这样加起来就可能超过中毒量，导致肝毒性。另外也要研究出这个候选物的药物动力学，也就是研究出需要多久服用一次，口服、雾化还是注射，是不是需要做缓释，是不是需要做肠溶等等。

第二部分需要在符合GMP认证的车间完成。我国仿制药的质量问题主要出在这一步，最近国家食药监局要求药企重新进行一致性评价，通过的不多。所谓一致性评价，就是仿制药要证明自己的药效和原研药一样。比如，同样的布洛芬，你就要和gsk的产品（美林，芬必得）进行对比，证明疗效一样。通过一致性评价的仿制药可以放心购买，没有通过的就尽量买原研药吧。

临床试验（3-7年）

这个时候就要引入现代医学的核心，可以让有意无意的骗子现形的利器：大样本双盲随机对照试验。世界上最著名的无神论者、英国皇家科学院院士、牛津大学教授道金斯认为，最能提高每个人认知能力的科学概念就是"双盲对照试验"。

道金斯说如果所有学校都教其学生如何去做"双盲对照试验"，我们的认知方法和能力将会在以下方面得到提高：

1、我们会学会不从零星轶闻中去归纳普遍化结论；

2、我们会学会怎样评估一个貌似很重要的结果其实可能只是偶然发生的可能性；

3、我们会学会排除主观偏见是件多么极端困难的事，知道有主观偏见并不意味着不忠实或不公正。这个课程还有更深的意义，他对于打消人们对权威和个人观点的崇拜能起到积极的作用；

4、我们会学会不再受骗于顺势疗法和其它假冒医生的江湖骗子让他们失业；

5、我们会学会更广泛地使用批判性和怀疑的思维习惯，这不仅会提高我们的认知能力，说不定能拯救世界。

这是验证一个药物是否有效的国际通行的金标准。因为疾病有自限性，人不是机器，机器坏了就是坏了，放多少天还是坏，但人不同，得病了不治疗也会好转，另外人还有安慰剂效应，吃了淀粉做的药丸也会觉得有好转，所以所有的临床试验都是为了排除这两种干扰。安慰剂效应有多强大呢，我们来看看西地那非（万艾可，伟哥）的例子，安慰剂组有24%的人有效，用药组63%-82%有效果。这样看来，所有的壮阳药都应该有四分之一的人反应有效，哪怕是淀粉做的。由此也可以看出，个人体验是多么的靠不住。

临床试验

动物试验结果一切顺利的话，就可以向监管部门申请人体临床试验了，临床试验分三期：

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I期临床

20-100人，健康人参与，主要进行安全性评价。但是肿瘤药在这时候一般也会找病人做小规模试验。这里说一般药物，先找一些志愿者进行安全性试验，也是分两组的，双盲随机对照试验。因为安慰剂效应(placebo)也有它的反面，反安慰剂效应(nocebo)，也就是说人相信有副作用，吃了药就会有副作用显现出来。这一步也要试验出来合适的给药途径，给药剂量，给药时间间隔等等。这些志愿者为了全人类做出了牺牲，很了不起，当然也有一定的经济补偿，也有有个别人为了报酬长期参与这种试验。

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II期临床

100-300人，这个阶段终于可以给病人用药了，依旧是双盲随机对照试验进行安全性和有效性评价。有些时候还会分成IIa和IIb，第一批少上点病人，降低风险。当然对照组一般不会只用安慰剂，会用上现有的最好的治疗手段，不然太残忍了，医学伦理上过不去。比如正在进行的瑞德西韦临床试验，对照组一样会用吸氧，退热等支持治疗手段。如果是抗癌药的话，对照组会用现在最好的治疗手段，必须打败竞争对手，才有成功的机会，如果中途就统计发现比安慰剂或对手药物效果好很多的话，会提前中止全部用试验用药。

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III期临床

300-5000人，这是在II期临床的有效基础上进行扩大样本量，进一步评价药物的安全性和有效性。我们从吉利德公司向官方申报的信息看到，瑞德西韦将进行两项III期临床试验，一项是针对治疗住院成人新型冠状病毒轻-中度肺炎患者(308例），一项是针对新型冠状病毒感染成人住院重症患者(453例）。两个试验是相互独立的，但都采用随机、双盲、对照临床试验。一切顺利的话，三期临床之后终于可以向各国的监管机构申请上市了。上市之后也不会放弃对安全性的监管，有任何严重副作用都会被要求在说明书上做警示，甚至被勒令下市。部分药品还会被要求做上市后研究，也会被称为IV期临床试验。

看完上面的现代药物的研究历程，我们就能理解新药卖的昂贵，比如《我不是药神》中的原型：格列卫，刚上市时售价每盒一万多元。吉利徳的丙肝特效药丙通沙刚上市每周期售价超过十万美金。每款药平均十几年，几十亿美金的成本，每一步失败了都需要从头再来甚至取消。所以每款新药必须足够高的售价才可以收回成本，并有一定的盈利支持下一款新药的研发。

转自公众号》涩李