尽管在人类和动物研究中,水通道蛋白-8 (AQP8)与肝脏胆汁形成和与异常胆汁流动相关的肝脏疾病有关,但其参与胆汁分泌的直接证据仍然缺乏。

2024年9月24日,南京中医药大学麻彤辉、大连医科大学马骁驰及石磊共同通讯在Journal of Hepatology(IF=26.8)在线发表题为“Hepatocyte Aquaporin 8-mediated Water Transport Facilitates Bile Dilution and Prevents Gallstone Formation in Mice”的研究论文,该研究发现肝细胞水通道蛋白8介导的水转运促进小鼠胆汁稀释和防止胆结石形成。研究人员在大约50%的肝小叶的管膜中发现了一种新的AQP8蛋白表达模式。AQP8缺陷小鼠表现出肝脏胆汁形成受损,其特征是分泌浓缩胆汁,流速较低,胆汁脂含量高于野生型小鼠。AQP8-/-小鼠胆石形成加速,通过AAV介导的AQP8或AQP1的肝脏表达得以挽救。

该研究发现了一种小分子,黄芩苷,在体外和体内上调肝细胞AQP8的表达。在AQP8+/+小鼠中,与AQP8-/-小鼠相比,黄芩苷显著增加了胆汁流量,降低了胆汁脂质浓度,并阻止了胆结石的形成。研究表明,黄芩苷通过破坏HIF-1α与HSP90的相互作用,促进了HIF-1α的泛素化和降解。HIF-1α是AQP8的转录负调控因子。总之,在小鼠肝胆汁形成过程中,AQP8在促进水运输和胆汁稀释中起着至关重要的作用,从而减轻胆石的形成。小分子干预验证了肝细胞AQP8作为胆结石治疗的一个有希望的药物靶点。

水通道蛋白8 (Aquaporin-8, AQP8)是一种广泛表达于肝脏、胰腺、小肠和结肠等多种消化器官的膜水通道蛋白。人体标本的微阵列和蛋白质组学分析揭示了AQP8功能障碍或异常表达与几种消化系统疾病,如克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠直肠癌和胆汁沉积性肝病之间的关联。AQP8被认为在肝脏胆汁形成中起关键作用。据报道,AQP8介导的水转运在胆汁分泌中起重要作用,因为雌激素诱导的胆汁淤积的发生与AQP8表达减少有关。另一项研究发现,脂肪变性肝脏中缺氧诱导的胆固醇胆石形成可能与AQP8表达减少有关。这些发现提示AQP8是一种潜在的疾病标志物和肝胆疾病的治疗靶点。AQP8的分布和亚细胞定位具有重要的临床意义。AQP8已在小鼠和大鼠肝细胞的各种细胞室中被发现,包括光滑内质网膜、小管膜、根尖下囊泡和线粒体内膜。值得注意的是,肝细胞AQP8主要定位于细胞内囊泡,但可以通过微管依赖性、cAMP刺激机制重新分布到质膜上。此外,在胆囊上皮的顶膜中发现了相当数量的AQP8。AQP8的表达模式在时间和空间上也与禁食和再喂养诱导的肝糖原积累相关,提示其可能参与胆汁形成。尽管有这些发现,AQP8在胆汁形成和相关疾病中的确切表达模式和作用仍然难以捉摸,主要是因为现有的抗AQP8抗体质量较差,以及缺乏合适的动物模型来监测清醒状态下的胆汁流动。

机理模式图(图源自Journal of Hepatology )在该研究中,作者建立了AQP8-GFP和AQP8-3xflag敲入小鼠模型,直接观察AQP8在小鼠肝脏切片和分离的原代肝细胞中的分布。同时,建立了AQP8敲除小鼠模型,以评估AQP8对清醒小鼠胆汁流动的影响,并评估AQP8在胆固醇胆结石形成中的作用。研究结果有力的证明,肝细胞AQP8在小鼠肝胆汁形成过程中促进水运输和胆汁稀释,从而减轻胆结石的形成。小分子干预已经证实肝细胞AQP8是一种有希望的胆结石治疗药物靶点。调节肝脏水运输可能为所有类型的胆结石疾病提供一种通用的治疗策略。

参考消息:

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02563-7/fulltext#au18