2025 年 10 月 21 日，重庆医科大学附属第二医院内分泌科杨梦柳副教授团队联合陆军军医大学第一附属医院李旻典教授团队，在国际顶级期刊《Neuron》发表题为《Reversal of diet-induced obesity by central insulin sensitizer FSTL1》的研究论文。
该研究首次揭示下丘脑卵泡抑素样蛋白 1（FSTL1）在机体能量代谢调控中的关键作用，明确其可作为胰岛素信号通路的正向调节因子，为肥胖及相关代谢疾病的干预提供新的潜在靶点与理论依据。
总结：找到大脑里的 FSTL1 能管肥胖，给治肥胖提供了新方向。
肥胖的核心机制：下丘脑代谢调控系统失衡
肥胖作为一种能量代谢失衡引发的慢性疾病，其发生不仅与能量摄入过剩、消耗不足相关，更与中枢神经系统的精细调控密切相关。中枢神经系统中的下丘脑是机体代谢调节的核心枢纽，负责整合外周营养信号与激素信号，调控能量摄入、消耗及体重平衡，其中 AgRP 神经元是下丘脑调控能量代谢的关键功能神经元，其活性异常会直接导致能量代谢紊乱，促进肥胖表型形成。
研究团队通过动物实验观察发现，高脂饮食诱导的肥胖小鼠，其下丘脑中 FSTL1 的基础表达水平显著下调，且对营养状态变化的动态响应能力异常。进一步研究证实，FSTL1 是维持下丘脑代谢调控功能的关键分子 —— 它通过调控 AgRP 神经元活性、参与胰岛素信号通路传递，在能量代谢稳态中发挥 “调控中枢” 作用，其表达缺失会直接导致下丘脑代谢调控系统失衡。
总结：胖不只是吃得多，大脑里的下丘脑 FSTL1 少了，代谢调控就乱了。
FSTL1 的代谢调控作用：从机制到实验验证
比如一个需要干细胞治疗的糖尿病肾病患者，整个流程可以这样走：
1. FSTL1 对 AgRP 神经元活性的调控
研究通过基因编辑技术开展动物实验：
构建 AgRP 神经元特异性 Fstl1 敲除小鼠，给予高脂饮食后，小鼠表现出更严重的肥胖症状，胰岛素抵抗程度显著加重，同时空腹状态下 AgRP 神经元兴奋性增强、AgRP 蛋白表达上调；
对肥胖小鼠进行 AgRP 神经元 Fstl1 过表达干预，其高脂饮食诱导的代谢异常（如体重增加、血糖升高、胰岛素抵抗）得到显著改善，且 AgRP 神经元兴奋性降低、AgRP 蛋白表达受抑。
上述结果表明，FSTL1 可通过抑制 AgRP 神经元过度激活，减少 “摄食驱动信号”，从而调节能量摄入与体重平衡。通俗总结：没 FSTL1 更胖，补 FSTL1 能改善，它能管住让你想吃的神经元。
2. FSTL1 对胰岛素信号通路的维护
研究通过 RNA-seq 测序及信号通路分析发现，FSTL1 可与胰岛素信号通路关键分子 Akt 直接相互作用，促进 Akt 活化，维持胰岛素信号通路的完整性。当 FSTL1 表达不足时，Akt 激活受阻，胰岛素信号无法有效传递至下丘脑，导致中枢胰岛素敏感性下降 —— 机体无法正常利用葡萄糖，过剩能量以脂肪形式储存，进而引发肥胖与血糖异常。
进一步实验证实，在 AgRP 神经元中表达 FoxO1 组成型活性核突变体（Foxo1-ADA），可完全消除 Fstl1 过表达对葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、AgRP 蛋白表达及神经元兴奋性的改善作用，明确 FSTL1 的代谢调控功能依赖于 Akt/FoxO1 信号级联通路。
总结：FSTL1 能帮胰岛素传信号，没它胰岛素没法干活，就会胖还血糖高。
鼻内递送技术为代谢疾病干预提供新路径
为探索 FSTL1 的临床应用价值，研究团队开发了 “载有 FSTL1 的脂质体纳米颗粒鼻内递送系统”。
动物实验结果显示：该递送系统可通过鼻腔给药，精准靶向下丘脑区域，有效提升肥胖小鼠下丘脑中 FSTL1 的表达水平；
干预后，肥胖小鼠 AgRP 神经元兴奋性降低、AgRP 蛋白表达下调，体重显著减轻，高血糖症状改善，胰岛素抵抗程度缓解。
这一技术突破证实，经鼻中枢递药可作为 FSTL1 靶向下丘脑干预代谢疾病的有效手段，为后续临床转化研究奠定基础。通俗总结：用鼻子吸 FSTL1 颗粒，能精准到大脑，帮胖老鼠减重稳血糖。
研究意义与展望
本研究首次阐明下丘脑 FSTL1 在能量代谢调控中的核心地位，明确其通过 Akt/FoxO1 信号通路调控 AgRP 神经元活性与中枢胰岛素敏感性的机制，不仅丰富了肥胖及代谢疾病的发病理论，更提供了新的干预靶点（FSTL1）与技术路径（鼻内递送系统）。
未来，研究团队将进一步开展临床研究，探索人体下丘脑 FSTL1 表达与肥胖、2 型糖尿病的关联，优化鼻内递送系统的安全性与有效性，以期为肥胖及相关代谢疾病患者提供更精准、便捷的干预方案。
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