肥胖作为一个全球性的问题，让无数人痛苦又无奈，据《柳叶刀》发布的最新研究报告显示，2022年全球肥胖症人口高达10亿多人。在节食与运动的“苦行”之外，减肥药物开辟了新赛道，其中美司美格鲁肽凭借“快且无痛” 的标签，迅速在社交平台走红，被网友奉为“减肥神药”。
但镁光灯下的“神药”并非完美无缺。研究显示，这一药物的使用具有不可避免的副作用，包括包括恶心、呕吐、厌食、导致肌肉量显著下降等；并且，同样有研究证明，司美格鲁肽药物的效果并非一劳永逸，需要人们持续使用药物来维持疗效。因此，开发有效且无副作用的减肥药物成为了当前业界研究的重点方向。
最近，斯坦福大学Katrin Svensson教授团队在《自然》杂志发表一项突破性研究，该研究借助开发的计算机模型鉴定出一种新型生物活性肽BRP，在实验中，当以药物形式给予实验对象时，BRP可以减少食物摄入，表现出抗肥胖作用，且不会引起恶心或厌恶的副作用。 目前，这一团队已经创办了一家名为 Merrifield Therapeutics 的公司，计划在不久的将来在人体中开展临床试验。这意味着，一种超越美司美格鲁肽的减肥药物或许已经在路上了。
文章导读
发表单位：斯坦福大学
发表期刊：Nature
影响因子：50.5
发表时间：2025年3月5日
DOI:10.1038/s41586-025-08683-y
研究背景：
肽激素作为一类具有药理活性的分子，在调节能量稳态中起着关键作用，是调节肥胖的潜在重要靶点。激素原转化酶1/3（PCSK1/3）是肽加工的核心机制，其变异与人类肥胖相关，许多重要肽如治疗靶点胰高血糖素样肽1（GLP-1）由其参与生成。然而，目前已知肽的研究因含量低、区分活性片段与降解产物困难而受限，PCSK1产生的众多肽的功能大多未知，且缺乏系统鉴定具有药理活性新肽的方法，这为相关研究带来挑战的同时，也凸显了探索新肽的迫切性 。
研究思路：
研究内容：
1.Peptide Predictor开发
为开展研究，研究人员利用AI开发了多肽预测器（Peptide Predictor）工具。自然界中，PCSK酶识别特定的切割位点（KR/RR/RK/KK）来加工蛋白质，Peptide Predictor依据这一特性，在所有人类分泌蛋白序列中进行搜索，并设置十分严格筛选条件：前体蛋白需含有4个或更多上述切割位点组合，且大小小于2000个氨基酸；生成的肽要满足大小大于 3 个氨基酸，且每个蛋白质能产生1个以上小于35个氨基酸的肽。最终，成功从2082种分泌蛋白里找到373个前体蛋白，预测出2683种新的人类肽。为验证该工具的准确性，研究人员还以胰高血糖素原为例进行测试，结果显示其预测出的包括GLP-1在内的多种肽与已知情况相符，证明了方法的可靠性。
2.肽段预测和筛选：
生物活性预测：为了从这2683种肽中找出可能具有生物活性的肽，研究人员运用了PeptideRanker和MultiPep分类器。其中，PeptideRanker通过对所有肽进行打分来评估其生物活性；MultiPep则基于多个模型的平均值来预测，但由于其对长肽预测存在局限性，所以对于超过200个氨基酸的肽不进行预测。这种多方法结合的预测方式，初步筛选出了那些更有可能在生物体内发挥作用的肽，极大地缩小了后续研究的范围，提高了研究效率，从众多候选者中挑出了更有潜力的 “种子选手”。
研究肽的组织分布：研究人员根据人类蛋白质图谱API提供的“RNA tissue specific NX”数据，对前体蛋白按组织特异性表达进行分类。结果发现，大脑和肝脏是产生预测肽较多的组织。例如，从大脑中发现了源自前阿黑皮素原（POMC）、前脑啡肽- A等的神经肽；从胰腺中鉴定出与胰高血糖素相关的肽。通过这一步骤，清晰地了解到不同组织中肽的分布情况，为探究肽在不同组织中的功能提供了重要线索，有助于理解它们在整体生理过程中的作用机制。
筛选生物活性肽：研究人员合成了100种肽组成的文库，这些肽是从众多预测肽中挑选出来的，选择标准包括代谢组织位置、大小（5 - 25个氨基酸）以及功能未被表征等。由于许多已知的生物活性肽含有可调节活性或稳定性的C末端酰胺化结构，所以合成的肽也进行了相应修饰。在筛选过程中，利用mRNA表达水平与肽生物活性相关的原理，选择测量神经元NS-1细胞系和β细胞系INS1中Fos基因的表达。实验结果令人惊喜，一种由12个氨基酸组成的多肽脱颖而出，它能在这两种细胞系中诱导Fos基因表达增加超过10倍，该多肽来自 BRINP2蛋白，因此研究团队将其命名为 BRP（BRINP2-related peptide）。
3.体内功能验证
接下来，研究团队以小鼠和小型猪为研究对象进行测试。
食物摄入实验：在小鼠实验中，研究人员先让8周龄的小鼠禁食16小时，然后腹腔注射不同剂量的BRP或对照物质，随后测量3小时内的食物摄入量。结果显示，BRP 能显著抑制小鼠的食物摄入，且这种抑制效果呈现明显的剂量依赖性，较高剂量的BRP几乎能完全抑制食物摄入。在小型猪实验中，给3月龄的小型猪肌肉注射BRP或对照物质，发现BRP同样能降低小型猪的食物摄入量，且效果与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽相似。这些实验充分证明了BRP在调节动物食欲方面具有显著作用，为其潜在的抗肥胖应用提供了有力证据。
抗肥胖研究：研究人员选用6周龄饮食诱导肥胖的小鼠作为实验对象，将其分为不同组，分别给予生理盐水、利拉鲁肽或不同剂量的BRP进行为期14天的腹腔注射处理。实验过程中，密切监测小鼠的食物摄入量、体重变化，并进行葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）等。结果发现，接受BRP处理的小鼠食物摄入量明显降低，体重平均减轻3克，且脂肪量显著减少，而瘦肉量没有明显变化，同时，小鼠的葡萄糖和胰岛素耐受性得到改善，空腹血糖和胰岛素水平降低。而对照组的小鼠体重则增加了约3克。这个结果充分验证了BRP具有抗肥胖功效，且能改善肥胖相关的代谢紊乱，为其在肥胖治疗领域的应用提供了重要依据。
4.作用机制研究
抗肥胖肽BRP的作用机制首先体现在对中枢神经系统特定信号通路的激活上。它通过与中枢的Gαs偶联G蛋白偶联受体结合，激活腺苷酸环化酶，促使cAMP生成增加，进而激活蛋白激酶A（PKA）。PKA 对环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的S133位点进行磷酸化，活化的CREB进入细胞核诱导即刻早期基因FOS的表达。FOS作为转录因子参与调控食欲相关神经元活性，从而抑制食欲、减少食物摄入。实验中，针对该通路的抑制剂可完全阻断BRP诱导的FOS激活，证实了这一信号级联反应的核心作用。
研究发现，BRP的作用位点主要集中于中枢神经系统，特别是下丘脑的特定核团。静脉或腹腔注射后，BRP可作用于大脑，特异性激活背内侧下丘脑核、视前下丘脑核、结节核和弓状核等区域，诱导这些区域的FOS表达。进一步分析显示，其激活的是下丘脑弓状核中的POMC阴性神经元，而非经典的POMC阳性神经元，表明通过独特的神经元亚群调控食欲。脑室内注射极低剂量BRP即可抑制食物摄入的实验，进一步强化了其通过中枢直接发挥作用的特性。
同时，研究指出，BRP的抗肥胖效应独立于瘦素、GLP-1受体和黑皮质素4受体等经典食欲调节通路。在瘦素缺陷的ob/ob小鼠中，BRP仍能显著降低食物摄入和体重，说明不依赖瘦素信号；与GLP-1 联合使用时抑制食欲效果叠加，且GLP1R拮抗剂无法阻断其作用，表明二者作用于不同受体；在MC4R基因敲除小鼠中，BRP依然有效减少食物摄入和体重，排除了对MC4R通路的依赖。这种独立于经典通路的特性，为肥胖治疗提供了新的作用靶点。
研究团队表示，接下来计划进一步确定与BRP特异性结合的细胞表面受体，更深入解析其作用机制，探索延长其体内作用时间的有效途径。一旦证实BRP在人体体重调控中的有效性，研究团队将基于上述成果，开发兼具高效性与持久性的新型给药方案。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08683-y
