基于GLP-1的肥胖治疗药物的发现
作者: Daniel J. Drucker, M.D.Author Info & Affiliations | 发表于 2024.09.24 | DOI: 10.1056/NEJMcibr2409089
自从1902年Bayliss和Starling开创性地发现分泌素样活性(secretin-like activity)以来，科学家们一直在探索肠道激素生物学的奥秘，现在人们认为分泌肽激素的肠内分泌细胞系统(enteroendocrine-cell system)是最大的内分泌系统，它提供了数十种肽激素(peptide hormones)，调节饥饿、饱腹感、肠道运动、屏障和免疫功能，以及吸收、消化和同化摄入的能量。因此，2024年Lasker-DeBakey临床医学研究奖授予Joel Habener、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen是再合适不过的了，因为他们的科学成就使得胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂的发现和发展成为可能，这些药物彻底改变了肥胖的治疗。
胰高血糖素(glucagon)是1923年发现的，主要在胰岛中产生。胰高血糖素作为一种反调节激素，对抗胰岛素的作用，维持空腹血糖。随后在循环系统和肠道中检测到与胰高血糖素相关的具有更高分子量的免疫反应蛋白，如格列甘肽，这是有趣的。这些蛋白被推测来源于肠内分泌细胞，它们的发现预示着胰外胰高血糖素相关肽的发现。Habener和他的同事们先是用梭鱼，后来又用大鼠进行了实验，他们阐明了编码胰高血糖素的互补DNA和基因的序列，进一步阐明了胰高血糖素和胰高血糖素之间的关系，并鉴定了两个结构相关肽的全新序列，它们被命名为GLP-1和GLP-2。
Massachusetts总医院的肽化学家Svetlana Mojsov通过合成不同形式的GLP-1并开发抗体和放射免疫分析法来检测胰高血糖素样肽，开始研究胰高血糖素原的翻译后加工。这些努力使得合作研究揭示了大鼠胰腺和肠道中多种形式的GLP-1，包括发现一种截断形式的GLP-1 - GLP-1(7-37) -在肠道提取物中含量丰富。一个重要的发现是，当在灌注胰腺系统和胰岛细胞中测试时，n端截断形式的GLP-1，如GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)，而不是GLP-1(1-37)，显示出胰岛素促胰岛素活性。通过证明GLP-1(7-36)酰胺可迅速提高健康受试者的循环胰岛素水平，降低胰高血糖素水平，从而降低静脉输注葡萄糖时的血糖峰值，这些临床前研究的转化重要性得以迅速确立GLP-1的生物活性和药理作用见图1。
寻求模仿天然GLP-1作用的药物来治疗2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)，这一想法受到了天然GLP-1的性质（快速降解和清除）和副作用（过量GLP-1快速输注引起恶心、腹泻和呕吐）的挑战。经过十多年的努力，在2005年，一种结构相关的蜥蜴唾液腺蛋白exendin-4(exenatide，艾塞那肽)成为第一个基于GLP-1的药物，被批准用于治疗T2DM。虽然exenatide对二肽基肽酶4 (DPP-4)的酶失活具有相对的抗性，但它需要每天两次给药，并且不能提供连续的、24小时的GLP-1受体激活，而GLP-1受体被证明对改善血糖控制有效。Lotte Knudsen团队开发了liraglutide(利拉鲁肽)，弥补这些局限性。 Liraglutide是第一个相对耐DPP-4的GLP-1类似物，通过酰化与白蛋白非共价结合，进一步限制了DPP-4的降解程度，延长了循环半衰期，从而提供了第一个被批准用于T2DM的长效GLP-1药物，具有真正的24小时GLP-1受体激活的药理学特征。
分泌胰高血糖素的肿瘤，被称为胰高血糖素瘤，通常在临床上表现为明显的体重减轻，这与胰高血糖素减少食物摄入和增加能量消耗的观察结果一致。其中一些肿瘤也产生高水平的GLP-1。1996年，三项研究表明，脑室内给药GLP-1可迅速减少大鼠和小鼠的食物摄入量，这一作用被证明是由典型的GLP-1受体介导的。尽管使用exenatide或liraglutide治疗T2DM可适度减轻基线体重的1% - 3%，但其副作用限制了试验更高剂量的热情。尽管当时制药行业对肥胖疗法的商业可行性存在相当大的疑虑，但Knudsen团队测试了每天服用2.4mg和3mg利liraglutide的更高剂量，最终在肥胖患者中取得了比每天服用1.8mg liraglutide在T2DM患者中所观察到的更大的减肥效果。2014年，liraglutide成为首个被批准用于减肥适应症的GLP-1药物随着随后引入的semaglutide（一种更耐DPP-4、高效的GLP-1药物，适合每周给药一次）和最近引入的tizepatide（第一种GLP-1拮抗剂），现在有可能在肥胖或超重并有一种或多种体重相关医学并发症的人群中实现平均体重减轻15%至20%或更多
由于安全性问题，减肥疗法的发展不时受到阻碍，神经精神或心血管事件或癌症发生率的不平衡导致药物从市场上撤出。多项研究结果表明，对于有心血管疾病风险或已经患有心血管疾病的T2DM患者，使用长效GLP-1药物可以降低心肌梗死和中风的发病率，并降低心血管和全因死亡率。2023年，在有动脉粥样硬化性心血管疾病和肥胖史的人群中，或超重并伴有一种或多种体重相关并发症的人群中，semaglutide可降低主要不良心血管事件发生率20%。在单独的研究中，semaglutide和tizepatide显著减轻了伴有射血分数保存的肥胖和心力衰竭患者的症状和相关并发症。此外，在有慢性肾脏病风险的T2DM患者中，semaglutide降低了肾脏和心血管疾病的发病率，tizepatide降低了阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖患者的呼吸暂停低通气指数，改善了与睡眠相关的结局。
更有效的GLP-1药物开发和治疗效果扩展超出了减肥(图1)，引发了GLP-1治疗药物开发的兴趣复苏。尽管大多数创新都集中在提高可实现的减肥程度上，GLP-1药物，主要是GLP-1和一种或多种附加肽的组合，也在尝试用于代谢性肝病、外周动脉疾病、帕金森病、阿尔茨海默病和各种神经精神和依赖性相关疾病的患者。目前或许仅是肠内分泌生物学和GLP-1药物新时代的开始，创新浪潮还未达峰。
