建文帝逐步消除了他五个叔叔的亲王封号，燕王朱棣眼看就要轮到自己了，就在建文帝元年的七月，把守边塞的燕王朱棣采取了先发制人的手段，首先起兵反抗朝廷。
燕王起兵后，为了说明自己的行为是正义的，就说朝中无正臣，内有奸逆，指责齐泰、黄子澄为奸臣，骂他们变乱了祖宗的法制，从而举兵诛伐他们，来清理皇帝身边的奸佞坏人。
燕王首先是以一种旋风般的速度，在不到一个月的时间内，就攻克了北平(北京)北边的居庸关、怀来和东边的蓟州、遵化等许多州县，这样做是为了排除后顾之忧，从而又可补充兵力，然后再集中全力来对付朝廷的问罪之师。
当燕王起兵的时候，那些曾跟朱元璋打天下，能征惯战的元勋宿将们早已被朱元璋杀得差不多了，幸存下来的已是寥若晨星，长兴侯耿炳文就是其中的一个，但这时他也年近古稀。建文帝派来派去也派不出其他人，只好命他为大将军，率兵征讨。兵众号称30万，实际只先调集13万，开到河北滹沱河那个地区。燕王在中秋夜趁他们不备，袭破雄县，歼灭了耿炳文先锋部队的全部军士，继而又在滹沱河北岸打败了耿炳文的主力部队。建文帝只得召回耿炳文，让李景隆取而代之。
李景隆本是个膏梁子弟，根本不懂得用兵的方法策略。他接任耿炳文职务后，收集那些残兵败将，并调动各路人马，一共50余万进驻在河间。正当这个时候，辽军攻打永平，燕王和他的部下说：“我们在这里，李景隆是不敢来的，现在我率军去援救永平，他一定前来攻城，待我率领大军回来再攻打他们，到那时你们坚守城池，我们从后面堵截，他们一定大败无疑。”
这年九月份，燕王率领军队援赴永平，同时，又故意撤离卢沟桥的守兵，引诱李景隆深入腹地。
李景隆果然上了燕王的圈套。就在十月份李景隆发兵直趋北平。在过卢沟桥时见没有军队防守，非常高兴，觉得北平垂手可得，于是就直接逼近北平城下。这时留守在北平城中的燕王的儿子朱高炽严密部署，拼死守卫。李景隆号令不严，指挥不当，军队虽然很多，可是面对他们这样的坚守，却无可奈何。李景隆军队中唯有的都督瞿能勇敢善战，他与两个儿子率领精锐部队1000多人，直杀入张掖门，其势锐不可当。但是，后援部队迟迟不到，只好勒兵等待。李景隆怕瞿能得了头功，就派人阻止，要他等候大军全到，再一起进攻。这样，燕军得到了喘气的机会，把水泼在城墙上，由于天气寒冷冻成了冰，到了第二天，李景隆的部队再也无法攀上城墙去进攻了。
燕王打退攻打永平的辽军后，又带领军队攻破了宁王朱权的封地大宁，收编了他的精锐部队8万人，从而兵力更加强大。
北平在朱高炽的奋勇守卫下，李景隆无法攻克，等到燕王回来救援时，内外夹攻，李景隆支持不住，只得率先逃循，连夜奔回德州。他的部下一看主帅逃跑，也纷纷丢弃兵械粮草，落荒而逃。
第二年四月，李景隆又集合兵将60余万讨伐燕王，在白沟河与燕军开战，结果又是大败，死伤十几万人，百余里遍地都是尸体，李景隆本人躲入德州。燕王乘胜追击，围攻德州，李景隆放弃德州跑到济南，燕王军队紧追不舍，这时，李景隆虽然还有十几万兵力，但仓猝出战，还没有来得及布阵，就被燕王的精锐部队击得大败，李景隆只好单骑落荒而逃。
建文帝见李景隆一败再败，也无意问罪，就免去了他的大将军职位，让左都督盛庸来接替他。在盛庸的奋力防守下，济南等地都保住了，燕王只好把军队撤回北平，暂作休整。
起兵三年来，燕王虽然屡次取得胜利，但得到的城池仅有永平、大宁等地，其他的都是得而复失，不能巩固，将士也战死了好几万。可是，皇帝的军队人数众多，却又都分布在各个要害地方，面对这种形势，燕王很是惆怅。就在这个时候，皇宫里的太监给他送了京城的情报。原来，建文帝对宦官约束很严，这些人心中不满，便密谋拥戴燕王，向燕王通报情报说：南京城里空虚，应抓紧时机，疾进直取。燕王得到这个情报后，就决计带兵南下，一路上不攻占城池，锋芒直指京城。
燕王大举出兵南下，一路攻打到扬州等江北重地，做好强渡长江的准备。南京城中的官员得知后，慌成一团，纷纷要求到外边去守城，借着这个借口离开南京，有的官员还暗中为燕王朱棣献出渡江和攻入南京城的计策。建文帝朱允炆没有办法，只好以割地分制南北朝为条件，派人和燕王议和。但是，这时候燕王把攻破南京城看作是探囊取物，根本不理睬建文帝的这个议和，驱兵直逼南京城下。当时，燕王的弟弟谷王朱橞和李景隆负责把守金川门，燕军一到，他们就开门迎降。燕王朱棣进城后，文武百官纷纷跪在道路两边迎接。燕军进京后，宫中起火，建文帝的去向也就成了千古之谜。
燕军攻破京城后，燕王在群臣的拥戴下登上了皇帝的宝座，并宣布以第二年为永乐元年，他就是明朝历史上的成祖皇帝。
前后三年之久的皇族内部争夺帝位的战争，终于以燕王朱棣的胜利而告结束。
