编者按：
HBV感染仍是全球公共卫生的主要威胁，当感染发生在婴儿期时，慢性化率高达90%。多项证据表明，年龄对HBV感染的疾病进展和治疗结局有显著影响，早期开始抗病毒治疗的慢乙肝儿童更有可能获得临床治愈，且基于聚乙二醇干扰素α的治疗策略可获得更高的临床治愈率。
来自中南大学湘雅公共卫生学院的彭松绪教授团队在Alimentary Pharmacology & Therapeutics发表成果，探讨了慢乙肝儿童开始抗病毒治疗时的年龄与临床疗效的关系，结果显示：慢乙肝儿童接受抗病毒治疗后HBsAg清除率、HBeAg清除率和HBV DNA检测不到的比例较高，且年龄越小疗效越好，1 - 3岁患儿的累积HBsAg清除率可超90%。开始治疗时的年龄可预测患儿的HBsAg清除和HBeAg清除，3岁前开始抗病毒治疗的患儿更易获得HBsAg清除、HBeAg清除。
研究方法：
这是一项回顾性队列研究，于2013年2月至2022年2月在湖南省儿童医院肝病中心连续招募了感染HBV超过6个月的初治慢乙肝儿童（年龄< 18岁），开始接受干扰素α/聚乙二醇干扰素α或恩替卡韦单药治疗或两者联合治疗。随访时间不能小于12个月。患者维持不定期的干扰素α/聚乙二醇干扰素α治疗，每3 - 6个月监测一次，如果有临床指征会更频繁。
根据开始治疗时的年龄分为3组：1 - 3岁组，4 - 6岁组和7 - 17岁组。主要结局为HBsAg清除，次要结局包括HBeAg清除和HBV DNA检测不到。
患者特征：
最终纳入306例患儿，其中65.4%（200例）为男性，94.8%（290例）接受基于干扰素α/聚乙二醇干扰素α的治疗（联合恩替卡韦245例，单药45例）。平均年龄为4.99岁，中位随访时间为26（17, 42）个月。1 - 3岁组、4 - 6岁组、7 - 17岁组分别有139例，79例，88例。
1 - 3岁组在基线时HBV DNA水平最高，FIB-4 < 1.45的比例也最高。这3组在随访时间、性别、基线HBsAg水平、HBeAg状态、ALT、AST和治疗方案方面均无显著差异。
表1：慢乙肝儿童的基线特征
研究结果：
01、1 - 3岁慢乙肝儿童的累积HBsAg清除率超90%
中位随访时间（IQR）为26（17,42）个月，1 - 3岁组、4 - 6岁组和7 - 17岁组的HBsAg清除率分别为62.6%、41.7%、17.0%（p < 0.01），HBeAg清除率分别为68.4%、56.1%和47.0%（p < 0.05），HBV DNA检测不到的比例分别为85.5%、82.4%和71.8%（p < 0.05）。考虑到随访时间的影响，Kaplan-Meier曲线表明，累积HBsAg清除率在1- 3岁组中仍然最高（90.1% vs. 61.5% vs. 38.8%, p < 0.01），而累积HBeAg清除率和HBV DNA检测不到的比例在这3组之间无显著差异（p > 0.05）。
图1：慢乙肝儿童不同年龄组的治疗结果
图2：开始治疗时的年龄与HBsAg清除的关系
02、3岁前开始抗病毒治疗的慢乙肝儿童更易获得HBsAg清除和HBeAg清除
在82例未经治疗的慢乙肝儿童中，中位随访21（12 - 37）个月，仅有2.4%（2/82）的患儿获得自发性HBsAg清除。Kaplan-Meier曲线显示，接受治疗的慢乙肝儿童的累积HBsAg清除率显著高于未接受治疗的患儿（p < 0.05）。
未校正的cox回归分析表明，开始治疗时的年龄与HBsAg清除率呈负相关。在校正其他协变量后，包括随访时间、性别、基线HBV DNA、HBsAg、HBeAg状态、ALT、AST、FIB-4及治疗方案的cox回归模型结果显示，1 - 3岁组和4 - 6岁组患儿实现HBsAg清除的概率分别为7-17岁组的5.9倍和3.1倍。未校正（HR = 1.50, 95% CI: 1.03 - 2.19）和校正（HR = 1.73, 95% CI: 1.18 - 2.53）cox回归模型均显示，3岁前开始抗病毒治疗的儿童比年龄较大的儿童更有可能实现HBeAg清除；而这3组之间的HBV DNA检测不到的比例无显著差异。
表2：慢乙肝儿童开始治疗时的年龄与不同临床结果的关系
校正其他协变量后，限制性三次样条曲线分析显示，慢乙肝儿童开始治疗时的年龄与HBsAg清除率（p < 0.001）和HBeAg清除率（p = 0.003）之间存在线性剂量-效应关系，并且随着开始治疗时年龄的增加，HBsAg清除率和HBeAg清除率均有所下降。
图3：慢乙肝儿童开始治疗时的年龄与HBsAg清除、HBeAg清除和HBV DNA检测不到的关系
肝霖君有话说：
本研究抗病毒方案中95%为基于（聚乙二醇）干扰素α治疗，证实了慢乙肝儿童早期开始基于（聚乙二醇）干扰素α的治疗具有显著优势，1 - 3岁儿童的累积HBsAg清除率可高达90%。这与先前的多项研究结论一致，表明了慢乙肝儿童越早治疗临床治愈率越高，开始治疗时的年龄是影响患儿获得临床治愈的重要因素。
此前已有多项研究表明慢乙肝儿童接受聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗可获得超50%的临床治愈率。目前我国慢乙肝儿童基数较大，尽早对低龄儿童展开合理的抗病毒治疗，有利于降低远期不良结局的发生风险，追求更高的临床治愈率。由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，帮助更多儿童从中获益。
参考文献：
Wu XL, Yao ZZ, Lai X, et al. Age at treatment initiation predicts response in children with chronic hepatitis B [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2023.
