这是2017年哈佛大学生物医学信息学教授Shamil R. Sunyaev发表在Science上的一篇文章。
背景
负选择是自然选择很重要的一种，通过剔除有害突变，保证物种不会无限制地积累有害突变，从而持续生存。在小麦中，大概一代会产生5个有效应的有害突变（具体数字有待进一步验证），玉米里面有害突变的累积速度大概是一代5～9个，这些积累的有害突变是如何影响物种的适合度的，是这篇文章探讨的主要问题。
在一些生长周期长的物种中，观察适合度是比较困难的，作者通过mutation burden来作为fitness的指标，用mutation burden的分布来研究有害突变的相互作用（独立的或者是上位性的）
什么是上位性？对于有害突变来说，
negative epistasis也就是协同上位synergistically的，positive epistasis是互斥上位antagonistically；对于有益突变来说，positive epistasis是synergistically，而negative epistasis是antagonistically。
mutation burden如何计算呢？对于个体来说，指的就是携带有害突变的数目。
- L代表有害突变的数目，Xi是单个变异位点携带的derived allele（有害突变）的数目（对于二倍体来说，可能是0，1或者2）。
假设
如果有害突变是独立的（这里只关注低频的有害突变），那么群体内的突变负荷服从泊松分布（泊松分布的参数λ是单位时间内随机事件的平均发生次数，因为突变速率是恒定的，所以独立的突变的出现次数符合泊松分布），即群体内的突变负荷的方差等于平均数。并且，如果突变是独立的，群体内个体间的突变负荷方差（𝞂2 ）等于各个位点的方差之和（Va）（独立条件下，总体方差等于加性位点方差之和）。
如果有害突变具有协同上位性，那么由于变异组合的影响很大，在群体里面倾向于保留单个变异，造成方差减小，𝞂2 < Va，有害突变之间倾向于是不连锁的。
结果
不同的数据集中都观测到了，LoF变异的𝞂2 < Va，推测其具有上位性。LoF是Nonsense和Slice之和。
随着选择系数的增加，𝞂2/Va下降，并且在选择压强下的missense突变也表现出了具有上位性，说明选择越强，上位性越强。
为了检验观测到的LoF变异的上位性的显著性，通过重新取样，比较具有和LoF相同等位基因频率的同义和非同义替换的𝞂2/Va，发现低频LoF突变是显著的呈现上位性的（人(P = 0.0003)，果蝇 (P=9.43 × 10−6)）
关于作者的假设，更直观的理解是
如果X和Y是独立的，那么它们的协方差就是0，如果它们有负的协方差，则和的方差小于方差的和，在生物学上的理解就是有害突变倾向于负相关，不连锁的状态，也就是文中作者解释的协同上位（如果共同存在将造成更大的适合度下降，从而被很快选择掉）。
总结
