目前药物遗传学研究已经积累了许多可以预测抗癌药物疗效的遗传模型。然而由于现有的药物遗传学研究数据缺乏整合和标准化，导致一些非常有价值的模型并没有被很好地应用到癌症研究中。
来自浙江大学的研究人员开发了iGMDR数据库，将体外和体内药物遗传学研究的模型与来自各种技术系统的不同组学数据相结合，为癌症治疗/研究提供迄今最大的癌症药物遗传学模型资源。其相关研究成果已发表在《Genomics,proteomics& bioinformatics》。
iGMDR数据库包含30个组织中144种癌症类型的154,146个遗传模型，与1040种药物和4420个基因相关。根据不同来源将这些模型分为体内类和体外类，相关特征事件主要分为12类。
iGMDR与同类型数据库的比较
CCLE数据库检测了1000个癌细胞系中24种药物的药物反应，GDSC检测了1065个癌细胞系中266种药物的药物反应。CCLE和GDSC两大数据库中的数据资源来源于他们自己的药物遗传研究，这些研究缺乏有效的组织和整合。PreMedKB是疾病相关知识数据库，其中包括7.94%的癌症相关精确医学知识。
而iGMDR开发团队建立了超过154000个药物的预测模型。iGMDR不仅包含了体外细胞系实验的模型信息，而且收集了体内实验模型，大大扩展了相关数据在药物遗传学研究中的应用价值。
现有数据库与iGMDR的比较
iGMDR的用法
在iGMDR平台，用户可使用基因名称或药物名称进行搜索，对于这些搜索，平台提供了两种方法：搜索项的下拉菜单或手动输入关键字。
以AKT1为例，搜索可获得AKT1的基本信息，包括概述的基因功能、基因类别和相关的外部信息。与AKT1相关的反应模型，AKT1参与的功能和信号通路，AKT1基因在正常组织中的表达分布，AKT1相关模型的组织起源分布，AKT1相关的抗癌药物，以及这些药物相关靶点和信号通路的富集。根据相关模型的数量构建药物基因网络，寻找与基因相关的药物及其相关基因。
以PK-1119为例，搜索可得到PK-11195的属性信息，PK-11195的相关反应模型，这些模型的组织起源分布，模型相关基因的功能和信号通路富集。具体来说，PK-11195的属性信息包括化学成分、结构、分类、目标、信号通路以及相关的外部数据库为用户显示模型相关基因与这些基因相关的药物之间的药物-基因关系网络，根据关联模型的个数，表示其关系强度。
iGMDR的应用
使用预测模型设计新的临床测序panel，预测抗癌药物的疗效
研究团队以AZD6244（selumetinib）为例发现将两个独立的模型结合起来时，更多细胞系的药物敏感性预测值与实际测试结果一致。联合模型[MUT（BRAF）&:MUT（NF2）to AZD6244模型]的预测结果使单一模型的敏感性提高了近50%，特异性达到98.2%。
这两个特征的结合可以有效地提高药物反应的预测效果，这一发现在iGMDR逻辑模型的综合数据中得到了证实。此外，基因组中的药物反应模型也在蛋白质组水平上得到证实（例如，在乳腺癌的蛋白质和基因水平上，EXP（EGFR）对AZD6244敏感）。因此，不仅可以利用数据集来发现新的、更有效的抗癌治疗药物反应模型，而且可以基于模型集成设计新的癌症临床测序panel。
BRAF和NF2的合理结合提高了抗肿瘤药物AZD6244的预测效率
利用抗癌药物模型和药物相关基因-药物网络发现最有效的药物治疗策略
依维莫司是一种经批准的mTOR抑制剂，用于多种肿瘤的治疗，通过抑制mTOR复合物1（mTORC1）负反馈环，可导致AKT过度激活。然而，正如模型预测的那样，这些基因的变异将影响抗癌药物的效力，甚至产生耐药性。在许多情况下，当一个基因突变时，单一的抗癌疗法往往会导致耐药性。基于药物相关模型的网络，研究团队发现不同的抗癌药物作用于网络中的宿主药物相关基因。这些抗癌药物的结合可能会设计新的策略来提高药物敏感性和治疗效果。研究证实，mTOR抑制剂（依维莫司）联合曲妥珠单抗可通过过度激活的PI3K-AKT-mTOR通路逆转HER2阳性晚期乳腺癌患者的抗肿瘤作用。曲妥珠单抗被批准用于HER2阳性乳腺癌的临床应用，其作用机制是与RTK（Erb-b2受体）结合并使细胞减速复制。而且依维莫司与达克洛西布联合应用在临床试验中也显示出协同作用。综上，iGMDR收集的抗癌药物模型可识别与同一种癌症相关的不同抗癌药物组合，并且使用药物相关基因-药物网络可发现最有效的癌症治疗药物策略。
药物靶点和通路信息，以增加治疗选择
利用收集模型，发现不同组织类型的遗传模型和药物敏感性存在巨大差异
由于不同肿瘤的组织特异性，不同组织的肿瘤对同一种药物的反应可能有很大差异。目前肿瘤发病机制的组织特异性已从多种角度进行了分析，但尚未从抗癌药物的遗传模型水平进行分析。在收集到的模型的帮助下，研究团队观察到不同组织类型的遗传模型和药物敏感性存在巨大差异。
研究团队强调经过不同组织来源的癌敏感药物和适应症基因的优先级存在显著差异，这是肿瘤发生组织特异性研究的重要资源。利用模型数据，将能够分析组织特异性治疗方案和参与特定癌症发展的关键基因。
不同组织中抗癌药物靶向的遗传依赖性
iGMDR访问地址：https://igmdr.modellab.cn/index.php
首发公号：国家基因库大数据平台
参考文献
Chen X, Guo Y, Chen X. iGMDR: Integrated Pharmacogenetic Resource Guide to Cancer Therapy and Research[J]. Genomics, proteomics & bioinformatics, 2020, 18(2): 150-160.
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