RAS突变是肿瘤精准治疗中最具挑战性的靶点之一。KRAS、NRAS和HRAS通过GTP/GDP状态切换调控细胞增殖与存活；当RAS发生致癌突变后，下游RAF-MEK-ERK等信号持续激活，推动肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤进展。近年来，RAS抑制剂研发取得重要突破，但如何覆盖更多非G12C突变、如何克服获得性耐药，仍是临床转化中的关键问题。
2026年5月14日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Piro Lito团队在 Cell 发表研究论文“Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance”，该研究聚焦RAS靶向分子胶类药物daraxonrasib的耐药机制，揭示肿瘤可通过多种遗传改变破坏药物诱导的“RAS-药物-CYPA”三元复合物，从而恢复RAS下游信号并逃逸治疗压力。
daraxonrasib （RMC-6236）是一类RAS(ON)三元复合物抑制剂，可结合处于GTP结合活化状态的RAS，并招募细胞内伴侣蛋白cyclophilin A（CYPA），形成一个人工合成的三元复合物。这个复合物相当于在RAS表面“贴上屏障”，阻止RAF、PI3K等天然效应蛋白结合RAS，从而抑制致癌信号传导。与传统仅针对KRAS G12C失活构象的抑制剂不同，RAS(ON)分子胶有望覆盖更广泛的RAS突变类型，因此受到高度关注。
研究团队首先分析了40例接受daraxonrasib治疗的RAS突变肿瘤患者样本，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤及其他癌种。通过比较治疗前基线样本与治疗结束/进展样本，研究者在18例患者中发现了复发性获得性改变，涉及RAS信号通路多个节点。其中，KRAS Y64突变、KRAS Y71突变以及激酶失活或低活性的BRAF突变尤为关键，因为它们并非简单绕开RAS，而是直接削弱daraxonrasib作为“分子胶”的核心功能。
为系统验证这些耐药改变，研究团队进一步结合CRISPR碱基编辑筛选、长期药物压力诱导耐药细胞模型、结构生物学、生化重构实验和活细胞互作报告系统，追踪耐药突变如何影响三元复合物形成。筛选结果显示，KRAS switch II区域附近的Y64和Y71位点突变最显著地削弱了daraxonrasib的抗增殖作用；同时，编码CYPA的PPIA基因中若干突变也可降低药物诱导的KRAS-CYPA复合物形成。
机制上，KRAS Y64突变属于“正面破坏型”耐药。结构分析显示，Y64原本可与daraxonrasib形成关键π-π堆叠相互作用，帮助药物稳定结合RAS并招募CYPA。一旦Y64发生突变，药物与RAS之间的结合界面被削弱，三元复合物难以高效形成，RAF便可重新结合RAS并恢复ERK信号。
KRAS Y71H突变则更像“竞争增强型”耐药。Y71并不直接位于daraxonrasib结合界面，但Y71H会增强RAS与RAF RBD结构域的亲和力。研究者解析了KRAS Y71H与CRAF RBD复合物结构，发现H71可与CRAF RBD中的R67形成新的氢键和π-阳离子相互作用，使RAF更牢固地抓住RAS。换言之，即使药物仍能招募CYPA，增强的RAS-RAF天然互作也会与人工三元复合物竞争，使RAF更难被“挤走”。
另一个重要发现是BRAF低活性或激酶失活突变也可诱导耐药。传统上这类BRAF突变需要依赖RAS和RAF二聚化传递信号。研究发现，BRAF二聚化会重新定位RAF的CRD结构域，使其更有效地结合RAS，从而削弱daraxonrasib招募CYPA和驱逐RAF的能力。由此，耐药机制虽然形式不同，却最终汇聚到同一个核心结果：破坏药物诱导的RAS-CYPA分子胶复合物。
更具转化意义的是，团队并未止步于机制解释。针对Y64突变，研究者发现另一种RAS(ON)多选择性三元复合物抑制剂RMC-4791能够以不同方式结合RAS，对Y64突变依赖性更低，并在模型中恢复对KRAS Y64突变细胞的抑制作用。针对BRAF二聚化驱动的耐药，研究者则提出联合治疗策略：将RAS抑制剂与RAF二聚体破坏剂PLX-8394、MEK抑制剂或ERK抑制剂联用，可增强ERK信号和细胞增殖抑制；其中RAS抑制剂联合RAF二聚体破坏剂在小鼠移植瘤模型中显示出抑瘤效果且耐受性良好。
