杂志：2023年10月《Frontiers in Immunology》 影响因子 5.9
题目：炎症在自身免疫性疾病中的作用：治疗靶点
单位：四川省人民医院药学部
摘要
自身免疫性疾病(Autoimmune diseases ，AID) 的发生是由于免疫系统对自身抗原的错误识别，看似是免疫功能亢进所致，实则是由于免疫功能下降导致识别准确性降低，不能清晰识别外来入侵者和自身抗原，从而发出错误攻击，最终导致疾病。AID 的发生往往伴随炎症的出现，而炎症介质（炎症因子、炎症小体）在AID的发病机制中起着重要作用，它通过影响先天免疫细胞（如巨噬细胞）和适应性细胞（如T细胞和B细胞）来介导免疫过程，最终促进自身免疫反应的发生，因此针对炎症介质/通路是AID新兴的治疗策略之一。本综述将简要阐述炎症在不同AID发病机制中的作用，并对针对炎症因子的抑制剂进行粗略介绍
1 简介
1、免疫耐受因免疫系统紊乱而被破坏，导致自身反应性 T 细胞和 B 细胞群体恶性增殖，进而对自身抗原产生攻击性反应
2、AID 的发生通常经历三个阶段：（1）免疫耐受被破坏，T细胞和B细胞错误识别抗原导致免疫功能异常；（2）固有免疫细胞（巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞）异常增生，分泌大量炎症因子，刺激T细胞和B细胞异常浸润，最终患者出现进行性炎症和组织损伤；（3）免疫性疾病的控制阶段通常是通过细胞的内在机制和外在机制来限制自身免疫反应的发展，这一阶段会出现反复的缓解和复发
3、Treg 是一种关键细胞，它在维持免疫稳态和防止免疫耐受方面具有重要作用。它们通过细胞间接触以及分泌抑制性细胞因子（ inhibitory cytokines），在多种免疫细胞亚群中发挥作用，从而减少体内自反应性T细胞的激活和增殖。该过程由调节因子 Foxp3 介导，Foxp3 是Treg细胞发育和功能的关键转录因子之一，从而缓解自身免疫性疾病的发展。然而，由于Foxp3或表观遗传的变化，Treg细胞可能表现出不稳定性或可塑性（如向TH1样、TH2样或TH17样细胞转变），从而导致其数量或功能上的缺陷，进而引发自身免疫性疾病
2 自身免疫性疾病
2.1 特征与分类
1、AIDs 的主要特征是存在针对大块组织的自身抗体，这些抗体会引发自身的细胞毒性反应，最终导致器官组织发生病理改变，并伴有炎症反应，这种称为病理性 AIDs
2、AIDs 分类的一个重要的方法是根据系统性和器官特异性来区分，其中系统性代表如系统性红斑狼疮，其病变可以发生在关节、肾脏、肺脏、皮肤和心脏。而器官特异性代表如发生在胰腺的一型糖尿病
2.2 流行病学与诊断
1、自身免疫患者血清中结合自身抗体的反应性是诊断的关键步骤，自身抗体已被开始用作某些疾病诊断的生物标志物
2、炎症因子可能作为炎症性疾病的生物标志物，评估疾病的活动程度，从而在疾病的诊断和治疗中发挥作用
3 自身免疫性疾病和自身炎症性疾病
4 炎症在自身免疫性疾病发病机制中的作用
1、当机体受到外界不良刺激时，会刺激机体的固有免疫，引发炎症反应，随后出现适应性免疫。一旦适应性免疫系统紊乱，就可能导致 AID
2、这些过程中促炎和抗炎细胞因子的微环境平衡与 AID 密切相关，尤其是类风湿性关节炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮存在持续的炎症反应，因此炎症功能障碍在AID 的发病机制中起着重要作用。因此，炎症可能成为疾病的治疗方向
4.1 类风湿性关节炎
1、类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）通常是由免疫细胞浸润膜关节引起的。滑膜炎的发生是由于大量白细胞浸润到滑膜区，这与免疫激活有关
2、巨噬细胞极化为 M1 促炎表型，产生大量促炎细胞因子（如TNF、IL-1和IL-6）和促炎分子或介质（如炎症小体、活性氧、MMPs），促进炎症过程的进行，并激活邻近的T细胞、树突状细胞、成纤维细胞样滑膜细胞（FLS），最终导致关节软骨损伤。M2 抗炎表型远不足以抵抗炎症的恶化
3、在 RA 缓解期，MerTKposCD206pos 的巨噬细胞对炎症有恢复作用，并诱导 FLS 的修复能力，这可能有助于维持关节的免疫稳态，因此巨噬细胞的双向作用在不同阶段发挥作用
4、 适应性免疫细胞 (例如 T-helper-1 and T-helper-17 cells, B cells) 开始弥漫性浸润至滑膜，逐渐增殖、分化并产生自身抗体，同时产生炎症相关的效应因子（如IL-10、IL-17）并募集炎症细胞。炎症状态始终伴随RA的发展，其程度随着从最初的关节炎到慢性滑膜炎的不同阶段而变化，并可能持续恶化
5、类风湿性关节炎（RA）发病机制中涉及两种促炎因子，即 TNF 和 IL-6，它们均能刺激基质细胞活化，加剧炎症反应
6、TNF 通过与 TNF1R 结合，激活 NF-κB，诱导下游炎症靶基因的转录，同时促使免疫细胞募集至炎症部位，加速组织损伤；而与 TNF2R 结合则介导 Treg 细胞的功能和分化，维持免疫稳态
7、IL-6 主要来源于成纤维细胞和 B 细胞，通过与 IL-6R 结合激活细胞内 JAK/STAT 信号通路，被 JAK 磷酸化的 STAT 转位至细胞核内介导靶基因的转录，影响细胞增殖和分化。该信号通路在 T 细胞和单核细胞中均表现出组成性磷酸化活性。如果该信号通路受损，可以有效缓解和改善 RA 的进展，因此 JAK 抑制剂在 RA 患者中具有良好的治疗前景
8、一些抗炎因子在类风湿性关节炎（RA）的病情缓解中发挥作用，包括IL-4、IL-13、IL-5、IL-9、IL-33 等。大多数抗炎细胞因子间接或直接介导巨噬细胞从 M1 向 M2 表型极化的过程，最终影响组织损伤和炎症反应
4.2 系统性红斑狼疮
1、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus , SLE) 是一种系统性自身免疫性疾病，也是一种侵犯全身的慢性弥漫性结缔组织疾病，女性患者较多。SLE 的主要特点是免疫耐受的破坏伴随自身抗体和免疫复合物的产生，导致T细胞和B细胞功能障碍，某些细胞因子异常升高
2、中性粒细胞 NETosis 的出现促使 pDC 细胞分泌 IFN-α/β，从而刺激机体的固有免疫和适应性免疫，同时炎症细胞与淋巴 T 细胞和 B 细胞的相互作用导致大量炎症因子的产生
3、IL-18 和 TNF 是两个最重要的促炎因子，二者均可作为 SLE 的炎症标志物，在患者中均极度增高，且其表达与 SLE 活动程度有很大相关性
4、IL-17 作为促炎因子，募集炎症因子、趋化因子和炎症细胞到组织部位，影响炎症和损伤。它与 IL-23 结合形成的 IL-23/IL-17 轴可能与 SLE 的严重程度呈正相关，主要是因为作用于 IL-23 的 Th17 细胞能够产生 IL-17 并使其扩增，从而驱动炎症的发展
4.3 系统性硬化症
1、系统性硬化症 (Systemic sclerosis , SSc ) 又称硬皮病，是一种自身免疫性慢性纤维化疾病，临床表现为四肢及面部皮肤硬化，实质上是由严重的皮肤纤维化所致
2、SSc 发病机制中的主要病理特征是血管病变、免疫系统紊乱和皮肤纤维化，三者密切相关且伴有早期炎症反应的出现，而炎症反应是诱发纤维化的重要因素
3、TH2 细胞分泌的 IL-4 和 IL-13 在 SSc 中发挥促纤维化作用，驱动 ECM 在成纤维细胞中沉积。T 细胞和 B 细胞通过分泌细胞因子（例如 TNF-α、IL-6、TGF-β）刺激 SSc 中成纤维细胞的增殖、分化和合成，促进纤维化的进展
4.4 干燥综合征
1、干燥综合征 (Sjogren syndrome , SS) 是一种慢性系统性自身免疫性疾病，但以泪腺和唾液腺多见，临床表现为干燥性角结膜炎、口干等。SS 分为原发性干燥综合征 (pSS) 和继发性干燥综合征 (sSS)，其中sSS出现在其他免疫疾病 (如RA、SSc) 的基础上，因此其他 AID 均有 sSS 的可能，症状可有重叠
2、活化的上皮细胞分泌细胞因子(促炎因子、趋化因子、BAFF)，上调粘附因子的表达，募集免疫细胞(DC、淋巴样T细胞和B细胞)至腺体损伤部位，使其异常活化
3、scRNA-Seq研究显示，在原发性干燥综合征（SS）患者中CD4+ T细胞存在特异性扩增，其细胞亚群 TFH、TH17、TH2 对 SS 的致病作用也已被多项研究证实
4.5 强直性脊柱炎
1、强直性脊柱炎 (Ankylosing spondylitis ，AS) ，又称X线显示的中轴型脊椎骨关节炎（放射学名axSpA），是一种慢性全身性炎症性类风湿性疾病。AS的主要病理特征是脊柱附着点和骶髂关节的炎症，并伴有肌腱的炎症和韧带性骨赘的形成，使其发生成骨性改变和溶骨性骨破坏，最终导致骨质异常强直。AS 临床表现为关节炎、炎症性背痛、阻碍运动的脊柱功能障碍以及关节外并发症
2、AS 的发病机制涉及先天性和适应性免疫，其中人类白细胞抗原 (HLA)-B27 与 AS 具有很强的相关性，遗传相关性仅为 20% 左右，但可能是 AS 的重要诱发因素
3、IL-23/IL-17通路与AS的相关性也逐渐被更多的实验所揭示
4、IL-23本身可以通过与影响Rag依赖性细胞的受体结合来驱动脊柱关节病中的附着点炎症
5、IL-17的产生促进其他细胞分泌IL-1，IL-6，TNF -α。IL -17与这些因子协同发挥促炎作用，最终诱导AS中的关节炎症
4.6 自身免疫性肝炎
1、 自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis , AIH) 是最常见的自身免疫性肝病之一，是一种以女性为主的持续性炎症性疾病。AIH的主要病理特征是界面性肝炎、自身抗体及淋巴细胞浸润，但无明显的特异性临床表型，诊断十分困难，后期可出现炎症、肝纤维化乃至肝功能衰竭
2、AIH 发病的核心关键是肝脏免疫耐受功能的破坏，导致肝脏内效应细胞和 Treg 细胞比例失衡，引起肝脏对自身抗原的免疫反应，最终导致自身反应性肝损害并持续发生
3、静息抗原呈递细胞（APC）被激活后，自身抗原肽通过 T 细胞受体（TCR）呈递给幼稚 T 细胞（TH0），使 TH0 分化为 TH1、TH2 和 TH17，并被募集到肝损伤部位。TH1、TH2和TH17发挥致病作用，TH2分泌IL-4、IL-10、IL-13促进B细胞成熟，从而促进自身抗体的产生
4.7炎症性肠病
1、炎症性肠病 ( Inflammatory bowel diseases , IBDs) 是一种以慢性肠道炎症为特征的炎症性自身免疫性疾病，主要包括克罗恩病 (Crohn’s disease , CD) 和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis , UC)。IBD 的临床表现包括腹痛、腹泻、便血和体重下降。UC 通常只发生在结肠和直肠黏膜，而 CD 可能发生在胃肠道的所有部位。IBD 的出现可能由以下原因引起：黏膜屏障受损、肠道菌群感染、免疫失调、肠道微生态失调
2、IBD 的根本原因可能是黏膜免疫系统紊乱，而肠道上皮细胞受损或肠道菌群异常可能引发黏膜免疫系统紊乱。失调的粘膜免疫系统对肠道正常的微生物组成产生过度的免疫反应，导致肠道免疫耐受性的破坏，从而诱发肠道炎症
3、在UC患者中，在促炎因子 TNF-α、IL-6 的诱导下，防御素-β 的 HBD-2 异常增高可能加剧炎症反应。在共存细菌的作用下，巨噬细胞产生的过量 IL-23、TNF-α 和IL-6 可能诱导效应T细胞响应 TH17/TH1 细胞应答而产生 IFN-γ。IL-23/IFN-γ 轴的形成影响肠道局部炎症，而 IL-23/IL-17 轴的作用可能更多地表现在全身性炎症中
4、在IBD患者中，抗炎特性(如双歧杆菌)的数量减少，而致病的黏附性大肠杆菌异常增加，这些大肠杆菌黏附并侵入肠上皮细胞。
5 炎症相关的靶向治疗
目前自免的治疗以免疫抑制剂为主，抗炎策略在自免疾病中的应用也逐渐增多。下文将重点阐述关键炎症因子或介质在发病机制中的作用，并简单介绍 TNF-α、IL-6、IL-1 等多个炎症热门靶点的抑制剂，主要包括抗体、小分子化合物、以及与相应靶点相关的天然产物。
5.1 抗体
加一个 TNF 和 TL1A 的对比：
5.1.1 TNF-α
5.1.1.1 英夫利昔单抗及其生物类似药 （Infliximab and its biosimilars ）
1、英夫利昔单抗 (IFX; Remicade™) 是一种选择性阻断 TNF-α 活性的嵌合 IgG1 人单克隆抗体 (mAb)，开发较早，是第一个获批用于治疗 CD 和 UC 的生物制剂。目前，IFX 已被各国批准单药治疗或联合用药，广泛应用于治疗中重度 RA、活动性 AS 和银屑病 ，在疾病早期使用可能具有更好的疗效。然而，IFX 会随着时间的推移而失去疗效，并可能出现严重的不良反应，如感染、输液反应、超敏反应，导致患者依从性大大降低
2、IFX 生物类似药目前已获得 FDA 和 EMA 批准用于治疗 IBD，包括 PF-66438179、CT-P13、SB-2 和 ABP 710
5.1.1.2 依那西普及其生物类似药（Etanercept and its biosimilars）
1、依那西普是由重组DNA产生的二聚体融合蛋白，由人 p75 TNFR 胞外段与 IgG1 的 Fc 段组成，后者的存在使其半衰期长达4.8天。作为抑制剂，依那西普竞争性地与可溶性和膜结合型TNF结合而抑制其活性，表现出较高的结合能力，具有有效的抗炎症作用，目前用于治疗重度活动性强直性脊柱炎、银屑病、幼年特发性关节炎，尤其是中度或重度活动性类风湿性关节炎
2、由于依那西普为皮下给药，最常见的不良反应是注射部位反应（ISR）和严重感染，但与甲氨蝶呤（MTX）合用可降低 ISR 的发生率，在类风湿性关节炎的治疗中显示出更好的临床疗效
3、由于依那西普的生产成本高昂，目前已研发出一些依那西普的生物类似药，包括 SB4、GP2015、LBEC0101、DWP422、HD203、CHS-0214 和 TuNEX/ENIA11
5.1.1.3 阿达木单抗及其生物类似药（Adalimumab and its biosimilars）
1、阿达木单抗 (Humira® ，艾伯维) 是通过噬菌体展示技术获得的全人源IgG1 mAb，由两条 κ 轻链和一条重链组成，总分子量为148kDa，仅与可溶性 TNF 特异性结合。阿达木单抗于2003年被EMA批准用于临床，最初主要用于治疗RA，现在也用于治疗AS、CD、UC和银屑病，且适应症不断增加。复合物结构链接
2、阿达木单抗治疗费用相对较高，给患者带来了沉重的经济负担，随着用药时间的延长，出现抗药抗体的患者比例增加，生物类似药逐渐被研发，目前已有十余个生物类似药，包括 ABP 501、SB5、FKS327、BI695501、MSB11022、GP2017、PF-061410293、CTP17、AV702 等
5.1.1.4 赛妥珠单抗 Certolizumab pego
略
5.1.1.5 戈利木单抗 Golimumab
略
5.1.1.6 奥佐利珠单抗 Ozoralizumab
略
5.1.2 IL-6
5.1.2.1 托珠单抗 Tocilizumab（Chugai）
1、托珠单抗（TCZ；MRA）是第一个通过基因工程重组技术将小鼠抗人IL-6受体互补决定区移植到人IgG1中，从而阻断IL-6的人源化mAb
2、TCZ 通过竞争性地与 IL-6R 特异性结合来抑制 IL-6 活性，用于治疗活动性类风湿性关节炎（RA）、幼年特发性关节炎（JIT）、克罗恩病（CD）、系统性红斑狼疮（SLE）和系统性硬化症（SSc）
5.1.2.2 沙利鲁单抗 Sarilumab
Sarilumab（REGN88；Kevzara® ）是一种人源IgG1 mAb，于2017年获FDA批准用于治疗RA。与TCZ相比，其对靶点的亲和力似乎更高，对重组单体和二聚体hIL-6Rα的Kd分别为61.9pM和12.8pM，且对IL-6有更高的抑制作用
5.1.2.3 西卢卡单抗 Sirukumab
西卢尤单抗(SRK; CNTO 136)是抗IL-6的人源IgG1κ mAb，可特异性靶向可溶性IL-6，从而阻断STAT3信号传导
5.1.2.4 克拉扎珠单抗 Clazakizumab
Clazakizumab (CLZ; BMS945429; ALD518) 是一种利用兔抗体特异性靶向 IL-6 的人源化 mAb，对人 IL-6 具有高亲和力（约 4 pM），由毕赤酵母产生，已进入临床阶段
5.1.2.5 奥洛珠单抗 Olokizumab
略
5.1.2.6 ALX-0061 （Sanofi）
ALX-0061 是靶向 IL-6R 和 HAS 的 26 kDa 双特异性纳米抗体，由两个序列优化的 VHH 抗体可变区组成，比 mAb 小得多，以促进与 IL-6R 的特异性结合，因此它显示出很高的结合能力（对 hsIL-6R 的 Kd 为 0.19±0.08 pM），与 HAS 的相互作用有效延长了半衰期
5.1.3 IL-1
5.1.3.1 阿纳白滞素 Anakinra
1、阿那白滞素（ANA；Kineret）是模拟天然存在IL-1R拮抗剂而获得的外源性重组 IL-1Ra，采用重组 DNA 技术，以大肠杆菌发酵生产。ANA 结构上缺乏糖基化和额外的氨基酸残基，但不影响其与 IL-1R 的亲和力（结合力与 IL-1Ra 相当）
2、ANA 通过竞争性结合 IL-1R，抑制 IL-1 活性，恢复 IL-1/IL-1Ra 平衡，已被 FDA 批准用于治疗儿童和成人的类风湿性关节炎（RA）、早发性多系统炎症性疾病（NOMID）
5.1.3.2 卡那奴单抗 Canakinumab
卡那奴单抗 (CAM; ACZ885; Ilaris ® ) 是一种人源 IgG1 mAb，特异性靶向 IL-1β（结合解离常数 40 pmol/L），与 IL-1α 或 IL-1Ra 无交叉反应，目前是治疗冷热蛋白相关周期性综合征 (CAPS) 和全身型发病型幼年特发性关节炎 (sJIA)（> 2 岁）的孤儿药
5.1.3.3 利洛西普 Canakinumab
略
5.1.3.4 吉沃基珠单抗 Rilonacept
略
5.1.4 IL-17
5.1.4.1 司库奇尤单抗 Secukinumab（诺华）
1、司库奇尤单抗（SEC；AIN457；Cosentyx）是一种特异性靶向 IL-17A 的全人源 IgG1κ 单抗，已被批准用于治疗银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病、中重度斑块状银屑病（PSO）以及轴突状银屑病（axSpA）
2、司库奇尤单抗通过抑制 IL-17A 的活性来减轻免疫介导的炎症反应，降低疾病活动性，无论联合或不联合MTX均能有效改善临床体征和病情，表现出与其他适应症一致的可耐受特性
5.1.4.2 伊克珠单抗 Ixekizumab
伊克珠单抗 (Ixekizumab) IXE；LY2439821；Taltz) 是一种抗 IL-17A 铰链修饰的人源化 IgG4 mAb，对人 IL-17A 或 IL-17A/F (Kd<3 pM) 具有高结合力，可阻断 IL-17A 与 IL-17AR 结合。IXE 已被批准用于治疗 PsA、AS、牛皮癣、中度至重度 PSO 和 axSpA
5.1.4.3 布罗达鲁单抗 Brodalumab
Brodalumab (AMG827; KHK4827) 是一种全人源 IgG2 mAb，与前两种抗体相比，其作用机制是阻断细胞表面 IL-17 受体的 IL-17RA 链，是第一个用于治疗银屑病的抗 IL-17RA 抑制剂
5.1.4.4 比美珠单抗 Bimekizumab
Bimekizumab (UCB4940; Bimzelx) 是一种基于重组 DNA 技术由 CHO 细胞产生的人源化 IgG1/κ mAb，可选择性抑制 IL-17A 和 IL-17F，从而阻断其与 IL-17RA/IL-17RC 受体复合物的相互作用
5.1.5 IL-12/IL-23
5.1.5.1 乌司奴单抗 Ustekinumab（强生）
1、乌司奴单抗是一种人源化单克隆抗体（IgG1κ），靶向白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-23（IL-23）的共享亚基 p40，从而抑制这两种细胞因子的功能。阻断 IL-12 后，抑制 Th1（辅助性T细胞1型） 反应，减少 IFN-γ 的产生。阻断 IL-23 后，抑制 Th17（辅助性T细胞17型） 的扩增和维持，减少 IL-17、IL-22 等炎症性细胞因子
2、CNTO 1275 于 2009 年获批，目前用于治疗克罗恩病 (CD)、溃疡性结肠炎 (UC)、银屑病关节炎 (PsA) 和粒细胞性硬化症 (PSO)，其安全性和有效性已在多项临床试验中得到评估
5.1.5.2 古塞利单抗 Guselkumab
1、古塞利单抗 （CNTO 1959）是通过 MorphoSys HuCAL 噬菌体展示技术获得的全人源 IgG1/λ mAb，可与 IL-23 的 p19 亚基结合，抑制其与 IL-23Rα 受体亚基的作用
2、目前，CNTO 1959已用于活动性PsA及中重度PSO的治疗，可有效改善PsA患者的肌腱炎、指（趾）炎、躯体功能
5.1.5.3 替达利单抗 Tildrakizumab
Tildrakizumab (MK-3222; SCH 900222) 是一种人源化 IgG1/κ mAb，于 2018 年获批，特异性靶向 IL-23 的 p19 亚基，结合能力与 CNTO 1275 相当
5.1.5.4 瑞沙利单抗 Risankizumab (艾伯维)
Risankizumab(BI 655066; ABBV-06)是一种高亲和力的人源化IgG1/κ mAb，对单链和异二聚体人 IL-23 的Kd分别为21±16 pM和43±7 pM。其作用机制和亲和力似乎与CNTO 1959相似，体外抗体疗效和对皮肤炎症模型的抑制效果也相似，且高于另外两种药物。Risankizumab于2019年获批用于治疗中度至重度PSO，其对PSO的疗效高于CNTO 1275，且皮肤清除率优于阿达木单抗
5.4 其他
除了上述热门靶点外，还有一些与炎症密切相关的细胞因子，包括 GM-CSF、IL-33、TSLP 等，其相关抑制剂在AIDs中也逐渐被研发出来
5.4.1 GM-CSF 靶点
GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor） 是一种促炎性细胞因子，在自身免疫性疾病（autoimmune diseases）中通过调节免疫细胞的增殖、分化和激活发挥重要作用。GM-CSF 间接促进T细胞（尤其是Th1和Th17细胞）的活化，通过增强树突状细胞的抗原呈递能力，刺激 T 细胞分化为促炎性亚型
5.4.2 IL-33 靶点
IL-33（白细胞介素-33） 是一种属于 IL-1 家族的促炎性细胞因子，在自身免疫性疾病（autoimmune diseases）中通过激活先天和适应性免疫反应发挥重要作用。IL-33 在 TH2 细胞和肥大细胞中高表达，参与 T 细胞介导的免疫反应。IL-33 由孤儿受体 ST2 激活，通过影响 MAPK 和 NF-κB 等多条通路，增加炎症因子的释放，从而加速慢性 AIDs 的发病机制
5.4.3 TSLP 靶点
1、TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素，Thymic Stromal Lymphopoietin） 是一种由上皮细胞、角质形成细胞和基质细胞分泌的细胞因子，属于 IL-7 家族，在自身免疫性疾病（autoimmune diseases）中通过激活先天和适应性免疫反应，特别是在 Th2 型免疫反应中发挥关键作用
2、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）通过与受体 TSLPR 结合激活细胞内 JAK/STAT、PI3K 通路，介导炎症因子 IL-23、IL-17、IL-4 的产生，可能参与炎症性 AID 的发病机制。虽然目前 TSLP 抑制剂更多地应用于过敏性疾病的治疗，但 TSLP 作为促炎介质在 RA 中的作用已被发现，并且其也参与某些疾病的自身免疫反应，因此TSLP在AID中的作用有待逐步揭示
Th1、Th2 和 Th17 三种 CD4⁺ T 辅助细胞亚群
参考文献
[1] Xiang Y , Zhang M , Jiang D ,et al.The role of inflammation in autoimmune disease: a therapeutic target[J].Frontiers in Immunology, 2023.DOI:10.3389/fimmu.2023.1267091.
