我接到一个新任务，为即将开启的1期临床试验写医学监察计划。

作为临床研究医生（CRP），撰写医学监察计划是我的工作职责之一。

什么是医学监查计划？

医学监察计划（Medical Monitor Plan，MMP）是临床试验启动阶段，CRP针对本试验的医学监察撰写的工作计划。其作用是从医学的角度，对临床试验数据进行监察，以确保数据的科学性和合规性，并符合临床实际情况。

医学监查计划的框架结构可以总结为如下3点：

（1）定义CRP在临床试验执行过程中的责任。

（2）定义与相关方的协作方式，如CRA（临床试验监查员），PM（临床试验项目经理），PV（药物警戒）等如何互动。

（3）附件，主要包括方案违背列表和患者入组审核表。

下面我们一个个来说。

一、定义CRP自身角色和职责

定义清楚自身责任，是为了明确工作重点，让工作有的放矢。

CRP的角色和职责具体包括：

1. 全面负责项目的医学监查活动

2. 监督项目运营团队和研究者遵循临床研究方案

3. 为项目团队提供临床研究方案和治疗领域培训

4. 审核eCRF（电子病例报告表）数据，尤其是安全性和疗效数据

5. 审核受试者入组资格，包括回复研究中心提出的受试者入组资格相关问题

6. 回复和审核Q&A记录表中医学相关问题

7. 审核方案偏离，并将需要采取的行动传达给临床运营团队

8. 审核超出正常值范围和显著异常的实验室检查结果。

如必要，与CRA和/或研究者讨论，依据研究方案和受试者安全性考虑，共同提出建议采取的措施

9. 参加项目会议，参与讨论待解决的特定问题，例如方案内容、研究中心提出的医学问题、方案豁免、异常实验室检查结果、SAE（严重不良事件）和总体安全性等

10. 在研究者会议上报告临床数据、方案和其他研究相关文件或程序

二、工作流程和协作方式

临床试验是一个系统工程，明确工作流程，各个板块才能高效协调。

工作流程主要有3个要素：

（1）对接人员（各合作部门的参与人员）

（2）对接途径（主要为邮件接收人员和邮件接收、反馈顺序）

（3）时限要求（审核周期、反馈时间）。

医学监查中的工作流程和相互协作，具体包括：

1. 回复医学问题

CRP负责回复临床研究团队、研究中心工作人员和研究者关于研究方案和受试者安全性的医学问题。

尤其是：向CRA提供纳入/排除标准解读方面的支持；回复CRA提出的与受试者安全性、随访等相关的医学问题。

• CRP收到电子邮件后1个工作日内回复

• PM（项目经理）在问答日志（Q&A Log）录入问题和回复内容

• Q&A日志由PM维护，由CRP每周审核一次。

Q&A日志中的问题和回复内容分类记录，例如研究设计、研究方法、纳入/排除标准、伴随用药、严重不良事件、安全性、研究药物管理等。

2. 审核受试者入组资格

当满足研究方案规定的所有纳入和排除标准时，受试者方有资格参加临床试验。

对于未符合全部入组资格的受试者，不纳入临床研究。

获得受试者或其法定监护人知情同意后，方可对受试者进行入组资格评估。

CRP在收到完整的受试者入组资格信息后1-3个工作日内，决定批准/不批准受试者参加临床研究，并通过电子邮件将附有决定结果和电子签名的入组资格评估表发送给CRA。

3. 审核方案偏离

方案偏离（PD, project deviation）的定义：

不遵从临床研究相关要求（包括方案）、GCP规定和监管当局要求。

从类型来说，方案偏离主要包括2个层面：
（1）GCP层面的偏离，通常发生在研究中心。
（2）方案层面的偏离，与受试者相关，通常在核查临床数据时发现。

方案偏离（PD）主要在3种情况下被发现：
（1）CO（临床运营）团队SDV时收集的PD（例如：药物储存超温等）；
（2）DM（数据经理）进行程序核查时发现的PD（例如：访视超窗等）；
（3）CRP在进行data listing（EDC导出的汇总数据）审核时发现的PD（例如：使用禁用药物等）。

根据严重程度，方案偏离（PD）分为微小PD和重大PD。重点关注的是重大PD。

重大PD的定义：可能影响受试者权利、安全或福祉，和/或对研究数据有效性产生显著影响的方案偏离。

常见重大PD包括:

· 受试者的知情同意不符合方案要求

· 纳入不满足入排标准要求的受试者

· 受试者达到退出研究的标准，但未退出研究

· 研究治疗错误或剂量不正确

· 受试者接受了方案禁止的治疗

· 受试者发生SAE/AE，但未报告

以上重大方案偏离必须定期进行报告。

对于微小PD，CRA负责记录在PD报告表中，由CRP审核并确认。

CRP负责制定PD的详细清单，作为医学监查计划的附件。

4. 审核实验室检查数据/其他安全数据

CRA（临床监查员）负责将实验室警报数据（显著异常的实验室检查结果）通过电子邮件发送给CRP，由CRP持续审查警报数据。

实验室警报数据包括：

• 排除标准规定的实验室检查结果

• 4级异常实验室检查结果

如必要，CRP将依据研究方案规定和受试者安全性考虑，与CRA和/或研究者讨论显著异常检查结果的临床意义、是否为潜在AE/SAE、需要采取的措施、是否需要重新检测等。

5. 审核eCRF

在获知访视检查结果后，研究中心（通常是CRC协助录入）在7个工作日内将数据录入eCRF（电子病例报告）。

CRA在研究中心完成数据录入后，于最近一次研究中心监查访视完成原始数据核准（SDV, source data verification）。

CRP在数据SDV后5个工作日内完成eCRF审核，并对数据提出质疑。

研究中心在3个工作日内完成质疑回复。如果认可回复内容，CRP将关闭相应质疑。如果对回复内容有疑问，则再次发出新的质疑。

6. 审核汇总数据

除对单个受试者数据（eCRF）进行审核，CRP将审核汇总数据（data listing），审核频率与eCRF的审核频率保持一致。

汇总数据审核的重点内容主要包括：

（1）各研究中心产生数据的差异性，如实验室检查结果、疗效数据、合并用药、不良事件等数据，不同研究中心之间如果出现显著差异性，需查明原因并采取适当措施；

（2）疗效汇总数据，目的是确保关键疗效数据完整、符合方案要求，并具备医学合理性；

（3）AE（不良事件）汇总数据，包括系统器官分类（SOC）、首选术语（PT）、严重程度分级和是否严重不良事件等，同时对其他临床研究中应用类似药物治疗相同或类似适应症的AE发生情况进行比较分析，以发现任何潜在的安全性问题或趋势。

7. 审核数据编码 （coding）

CRP将对研究数据编码的准确性和一致性进行审查。

DM（数据经理）定期（每季度或每月，根据临床试验进度确定）将Excel格式的编码列表发送给CRP进行审查，重点核查编码员选择的低位术语（LLT）和药物ATC编码是否准确反映研究数据。如特殊需要，可额外请DM安排发送编码列表。

CRP在收到编码列表后5个工作日内完成对编码的核查，汇总质疑（无论是否需要向研究中心澄清），并将其发送给DM。

DM在解决研究中心产生的质疑后，将修改后的列表提交给CRP进行最终审查。

数据编码词典将使用最新版本MedDRA（编码AE、病史和药物适应症）和WHO Drug（编码药物）词典。

三、医学监察计划的附件

主要包括2个附件：方案偏离定义列表和患者入组审核表

附件一：方案偏离定义列表

方案偏离主要发生以下几个板块：偏离方案入排要求、偏离试验治疗要求、偏离访视要求、偏离评价要求、偏离法规要求等。

对照方案，我将涉及以上板块的可能方案偏离逐个条列出，再依据对患者疗效和安全性产生影响的程度，明确每一条的影响程度是重大还是微小（major PD or minor PD），制定了方案偏离列表。

后续，运营团队会依据方案偏离定义列表，判断运营过程中发生方案偏离的严重程度。

其中偏离入排、偏离法规、偏离主要疗效评价要求，通常情况下为major PD。

对受试者的安全性有重大影响的也为major PD（例如受试者服用方案禁止的合并用药）

附件二、入排审核表

入排审核表的内容较为简单，主要将方案中的入排标准逐条列出。

如有必要可将需要核实的数据点列出，要求运营团队协助进行填写。

填写入排审核表目的，是为了确认患者符合入组要求，并复核筛选期检查结果，确保数据准确性。

入排审核表设有签字处，为参与入组审核的CRP以及研究者的签字。

四、医学监查结果的输出

在按照医学监查计划执行过程中，必然会发现问题。

对于发现的问题，以医学监察结果的输出。

在我们的项目执行中，没有要求写正式的医学监察报告。

在每月1次的数据会议上，我对医学监察中发现的问题，以幻灯的形式进行报告。

普遍性的问题，比如，不良事件与研究药物或程序用药的相关性，实验室检查异常值临床意义的判断，会在汇报幻灯中体现出来，以避免类似情况的发生。

如果是个别的问题，比如，某个不良事件级别记录错误，我直接在EDC上进行质疑。

关于正式的医学监察报告如何撰写，可以参考文章《医学监察报告》（文章链接：https://mp.weixin.qq.com/s/PWUgOJv9wLH8DAm63op2DA）

注：临床试验=临床研究，二者指代相同，不同的语境下，表达习惯稍有不同。