Sepsis文献分享1
临床前研究败血症（脓毒症sepsis）模型
背景：各种脓毒症模型已被用于阐明病理生理过程和检验新型治疗干预的效果。尽管脓毒症动物模型取得了漂亮的结果，但在临床脓毒症试验中，许多药物缺乏治疗效果，这引发了对此类模型有用性的质疑和争论。
方法：相关文献回顾
结果：目前已有多种脓毒症模型，但均不理想。临床脓毒症可由不同来源引起，可伴有许多并发疾病，且人类的遗传背景、合并症和药物使用存在很大差异。脓毒症研究的三个主要目标是：了解感染早期正常宿主防御机制；宿主反应失调的机制；此外，还需要对新型治疗药物的作用机制进行原理验证，并确立其疗效和潜在危害。这就需要多样化的脓毒症模型。脓毒症研究的未来在于模型的系统结合、体外研究以及精心设计和监测的I/II期临床研究。
结论：这篇综述讨论了各种动物败血症模型的性质和它们的结果应该被解释的方式。
Sepsis的三次定义（补充）
1. 1992年，美国胸科协会（ACCP）和美国危重病协会（SCCM）定义了全身炎症反应综合征systemic inflammatory response syndrome（SIRS）:伴随严重感染和无菌创伤的全身性炎症反应。当确诊或疑似感染的患者至少符合四项SIRS标准中的两项时，就被认为存在脓毒症。重度脓毒症（severe sepsis）：脓毒症伴随一个或多个器官损伤。脓毒症休克：重度脓毒症+过度低血压
SIRS标准：体温>38℃或<36℃；心率>90次/分；过度通气表现为呼吸>20次/分或PaCO2 < 32mmHg；白细胞计数>12000/mcL或<4000/mcL或不成熟细胞>10% (1L=1,000ml=1,000,000mcl)
2. 2001年，sepsis-2认为：目前的概念依然有用；SIRS过度敏感和不特异；扩充了表征和症状列表。总体依旧沿用第一次定义。
这些定义的最大问题是，感染并不是导致SIRS的唯一原因。
3. 2016年，SCCM定义败血症是宿主对感染反应失调导致危及生命的器官功能障碍。不在区分重度和普通败血症。
这篇综述发表于2012年，仍沿用SIRS定义。
模型介绍：
Systemic Challenge Models：
1. 内毒素模型
脂多糖(内毒素)LPS被认为是一种致病因素，不仅在革兰氏阴性败血症中，而且在由其他微生物引起的严重感染中。循环LPS已在重症监护环境下的脓毒症患者中检测到，与致病微生物无关，并与不良预后相关。静脉注射LPS引起全身炎症，类似于脓毒症的一些初始特征。
大剂量LPS注射的反应特点是压倒性的先天免疫反应，典型反应之一是早期全身释放促炎细胞因子，最显著的是TNF-a。中和TNF-a与显著保护LPS导致死亡相关，表现了固有免疫反应的异常激活的有害作用。
2. 静脉输注细菌
在几种动物中，活菌直接血管内输注已被用作败血症模型。TNF-a和IL-1是静脉输入大肠杆菌引起死亡的关键因素。大肠杆菌引起的脓毒症与循环中TNF-a和IL-1b浓度升高相关。许多研究证明促炎细胞因子参与了活菌推注诱发的病理过程，并最终用于设计和实施采用抗细胞因子策略的临床脓毒症试验，遗憾的是，这些试验均为阴性。
大剂量大肠杆菌还导致弥散性血管内凝血，微血管内皮受累，抗凝机制紊乱，从而模拟人类严重脓毒症的临床特征。"以组织因子途径为靶点的干预措施不仅证实了组织因子是感染性休克时凝血激活的关键，而且证实了该途径有助于器官衰竭和死亡。"此外，抗凝剂抗凝血酶和活化蛋白C在该模型中被证明对死亡有很强的保护作用。与抗细胞因子干预的令人失望结果相似，组织因子途径抑制剂和抗凝血酶均未对脓毒症患者产生益处。虽然活化蛋白C最初被报道可以降低严重脓毒症患者的死亡率，但最近在对脓毒性休克患者进行的确证性试验表明没有任何益处后，该产品被撤出了市场。
Infection Models with a Localized Source
1．肺炎模型
肺部感染可表现为社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性肺炎(HAP)，全球范围内CAP最常见的病原体是肺炎链球菌，而铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌是院内获得性肺炎的主要病因。最常用的肺炎模型纳入了这些临床相关病原体。将细菌直接注入麻醉动物的气管或鼻子可诱发肺炎。气管内感染通常是通过外科手术插入气管的小导管或经口注入少量含有所需数量细菌的液体产生的。或者，小鼠在全动物舱内暴露于雾化的细菌。
2．腹膜炎模型
脓毒症合并腹膜炎的几个模型已被用来研究其病理生理学和潜在治疗方案。CLP和结肠升支支架腹膜炎(CASP)反映由结肠穿孔导致混合微生物感染导致腹腔脓毒症临床场景的两种模型。
CLP方法被许多研究者认为是脓毒症研究的金标准。手术通过开腹手术完成，在回盲瓣远端结扎盲肠，并在伴或不伴按摩肠道粪便内容物的情况下将结扎的盲肠穿刺至腹腔。这一过程会导致两种类型的损伤:混合肠道菌群引起的腹膜感染和坏死组织的炎症来源。通过使用不同大小的穿刺针穿刺盲肠、穿刺次数和改变结扎盲肠的长度，CLP相关疾病的严重程度可能有所不同。虽然CLP可以重现人类脓毒症的几个方面，包括血流动力学和代谢阶段，但该模型涉及许多临床脓毒症病例所没有的反应，如手术、脓肿形成和肠坏死的存在，这些都可能影响结局。
CASP技术是通过将一个支架植入升结肠来完成的，导致粪便内容物持续溢出腹腔。支架可在疾病诱导后移除，类似于外科医生的治疗干预。与CLP一样，CASP的严重程度是多种多样的:直径较大的支架导致较高的死亡率。对CLP和CASP的直接比较表明，这些模型是互补的，可能反映了不同类型的综合征和宿主反应，其中CASP更多地与弥漫性腹膜炎和系统性炎症相关，而CLP是一个主要的腹腔脓肿形成模型与较低程度的系统性炎症相关。
活菌直接腹腔注射已被用来诱导小动物腹腔败血症。尽管依赖于菌株的毒力，腹膜炎的直接接种模型比CLP或CASP更类似于静脉注射引起的超急性综合征。尽管如此，由与腹部感染相关的单一菌株(最常见的是大肠杆菌)引起的腹膜炎可能提供肠道损伤或坏死情况下抗菌宿主防御机制的信息。
另：二次感染模型：一些研究者使用了“二次打击”模型，试图模拟HAP的临床情景。这些序贯激发模型最常用的方法是盲肠结扎和穿刺(CLP)诱导亚致死性腹腔感染和脓毒症，然后在一到几天后诱导细菌性肺炎，特别是使用与HAP相关的病原体如铜绿假单胞菌。显然，CLP后小鼠对随后的呼吸道细菌感染的宿主防御能力明显受损。
这些临床前模拟都不能被认为是“理想的”脓毒症模型。考虑到脓毒症患者住院的巨大变异性，这并不令人惊讶。临床脓毒症可由不同的来源引起，包括肺炎、腹膜炎、软组织和尿路感染;可伴有许多并发症，如组织坏死或需要手术干预、急性肺或肾损伤或这两者、弥散性血管内凝血和心血管衰竭;人类的遗传背景、合并症和药物使用存在很大差异。因此，对涉及动物的脓毒症临床前研究的解读应该非常谨慎。
参考文献：van der Poll, Tom. "Preclinical Sepsis Models."[In eng]. Surgical Infections 13, no. 5 (2012): 287-92.https://doi.org/10.1089/sur.2012.105
