病原体-微生物群的相互作用

我们身上布满了微生物。微生物如此之多，以至于可以认为我们每个人有自身的生态系统或微生物群。这些微生物中有许多是有益的，或者是中性的。当我们健康的时候，我们携带的微生物主要局限在身体外部，这意味着它们所到之处不需要穿过上皮层。它们位于所有皮肤表面，以及从嘴巴到肛门的幽长通道，这些通道生活着最多数量的微生物，这不令人意外，因为我们一天好几顿，每次吃饭都在给它们喂食。我们所有表面上都有丰富的营养物质和相对温和的细菌环境，所以我们从出生那一刻起就被大量微生物覆盖。
正如细菌进化出了特殊机制，使其能够在北极苔原、沙漠或深海热液喷口生长一样，细菌也会针对我们身体表面的每项特定挑战进行类似地适应和进化。为适应身体特定区域，特定细菌通常出现在特定部位。例如，皮肤上的细菌不出现在嘴巴里，反之亦然。
最近使用的高通量测序（high throughput sequencing）已经揭示了一个健康微生物群存在多少有机体，以及我们体内每个部位是如何存在自身的微生物相互作用的复杂生态系统。这些有机体通常生活在称为生物膜的密集群落中，其中存在激烈的竞争，因为只有适者才能生存，繁殖，并从我们身上传播到周围其他人。
生活在皮肤上的许多微生物需要皮肤细胞的成分，或者汗腺、皮脂腺等腺体分泌的各种分子。另一些微生物主要靠其他微生物分泌的分子生存。不过，还有一些细菌已经进化到杀死并吃掉它们周围的细菌。考虑到生物膜中的激烈竞争，细菌具有寄生或杀死其他细菌的机制也就不足为奇了。
令人惊讶的是其中一些机制的复杂程度。细菌可以制造毒素或直接攻击邻居，在邻居的细胞膜上戳洞。但它们也有复杂的分子武器，比如VI型分泌系统，它相当于注射器状的管子，可以迅速组装并从一个细菌中出现，将毒素注入另一个细菌。这种攻击可以是单方面的，一个细菌试图杀死并吃掉它的邻居，但受害者也能感知到攻击，并迅速部署自己的VI型分泌系统进行快速反击，展开生死决斗。为了实现长期生存，居住在我们体内的细菌必须产生防御能力，以抵御来自宿主免疫系统以及微生物群其他居民的多种攻击。
发生在常驻微生物群中的复杂竞争提供了三个层次的防御，保护我们免受病原体的入侵。首先是物理防御：覆盖我们身体的生物膜层；其次是代谢防御：营养物质竞争激烈，只留下少量食物让入侵者生存，更不用说生长了。第三是复杂的细菌间战争，导致细菌产生许多对其他细菌有毒的分子。
然而，细菌病原体还是会入侵。所以它们必须有机制应对宿主防御和宿主微生物群防御。
病原体如何与常驻微生物群竞争？这如何影响它们入侵和感染新宿主的能力？这是我实验室在过去几年里一直关注的主题之一。让我们来看看。
为了了解病原体如何侵入宿主，以及如何阻止它们，我们研究了两种关系非常密切，但宿主范围不同的微生物。百日咳博德特氏菌（Bordetella pertussis）引起的百日咳在人类中具有高度传染性，但不会自然感染其他动物，给我们在实验室研究百日咳带来了挑战。相比之下，支气管败血性博德特氏杆菌（bordetella bronchiseptica）的宿主范围非常广泛。当我们简单地在一滴液体中加入一些细菌，然后把这滴液体碰在老鼠的鼻尖上，它就能有效地在老鼠的鼻子上定植。
我们还注意到，它消耗了许多其他通常生活在该处稳定群落的微生物。这不仅仅是一个小干扰或暂时性干扰。在接触该细菌之前存在的许多微生物从此以后就消失了，再也不会回来。当然，这可能会产生重要影响，所以我们想了解它是如何运行的。引入的极少量新细菌是如何取代曾作为稳态系统定居在那里的生物群落的?
像鼻腔微生物群落这样的生态系统遭到如此大规模的破坏，可能涉及许多机制，但我只讲其中一个：VI型分泌系统，因为它帮助我们解开了这些细菌的宿主特异性之谜。VI型分泌系统实际上源自噬菌体，噬菌体是一种病毒，通过将DNA或RNA注入细菌来感染细菌。但细菌已经采用了这种复杂的分子机制，并利用它将毒素注入邻近的细菌。
我们观察到，如果我们去除支气管败血性博德特氏杆菌使用VI型分泌系统的能力，它就无法取代鼻腔中的其他各种微生物群。因此，VI型分泌系统似乎是与常驻微生物进行有效竞争所必需的，这可能是支气管败血性博德特氏杆菌能够感染这么多动物的原因。
相比之下，百日咳博德特氏菌在人类之间具有极强的传染性，它不太擅长在老鼠身上定植。成千上万的细菌必须深入到老鼠的肺部才能形成感染。当我们仔细观察百日咳博德特氏菌的基因组时，我们观察到它缺少编码VI型分泌系统的基因，这是支气管败血性博德特氏杆菌用来与常驻细菌竞争的利器。
基于这些观察，我们提出了百日咳博德特氏菌不能有效地在小鼠鼻子上定植的假设，因为它无法与常驻微生物竞争。为了验证这一点，我们用局部抗生素治疗小鼠，以清除鼻腔中的常驻细菌，这使得老鼠的易感程度提高了数百倍，在鼻尖滴了少于100个百日咳博德特氏菌的5微升小液滴后，细菌定植成功了。所以并不是说百日咳博德特氏菌不能感染老鼠，而是它从来没有机会感染，因为它无法在其它微生物群落成员的存在下获得立足之地。
这回答了一个问题，为什么百日咳博德特氏菌不能有效地感染小鼠的鼻子？这并不是因为老鼠和人类有很大的不同；这并不是说百日咳博德特氏菌有特殊机制以附着在人类细胞上，而不是小鼠细胞上。相反，百日咳博德特氏菌缺乏的是与小鼠鼻腔微生物群竞争的能力。
这些实验证明了健康的宿主微生物群如何抵御入侵的病原体及其引发的疾病。因为我们都高度依赖健康微生物群提供的防御。在做干扰它们的事情之前，我们应该仔细考虑。当我们有严重感染时，抗生素可能会有帮助，但也会消除健康微生物群提供的三重防御，为其他入侵病原体，尤其是那些具有抗生素耐药性的病原体留下潜在的滋生土壤。
总的来说，我们应该更加尊重健康微生物群的重要功能，只有在危急时刻，才考虑干扰它。