编者按：

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

1、靶向GPRC5D的CAR-T细胞

靶向GPRC5D的CAR-T细胞是研究人员使用人类B细胞衍生的GPRC5D单链可变片段、4-1BB共刺激结构域和CD3ζ信号结构域开发出的第二代CAR-T细胞，用于治疗复发或多发性骨髓瘤患者，包括接受过BCMA导向治疗的患者。

研究人员从25x106 CAR-T细胞的起始剂量开始，逐步增加到最高剂量450×106 CAR-T细胞，71%的患者有反应，特别是在其它治疗方案有限或无其它治疗方案的患者中都观察到临床反应。

安全性方面，在450×106 CAR-细胞剂量下，1名患者患有4级细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征，2名患者患有3级原因不明的小脑疾病。在接受25x106至150×106细胞剂量的12名患者中，未发生小脑疾病、任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征、3级或更高级别的细胞因子释放综合征。

研究人员最后确定150×106 CAR-T细胞是最大耐受剂量。在这个最大耐受剂量和较低剂量下，有反应的患者百分比为58%，反应持续时间为7.8个月。通常被排除在其它CAR-T细胞治疗研究之外的患者也出现了反应，包括非分泌性骨髓瘤患者、既往异基因造血干细胞移植患者、髓外疾病患者和既往BCMA导向治疗患者。

2、CAR Treg细胞识别耐药患者

采用CAR-T细胞治疗后，如何预测治疗反应或治疗相关毒性，需要找到有效的生物标记物。

研究人员对32例接受CAR-T细胞治疗的LBCL患者的外周血中的CAR-T细胞进行研究，他们发现，输注后第7天时的循环CD4+CD57–Helios+ CAR-T细胞与癌症临床进展和轻度神经毒性相关。这些细胞是非克隆性的，具有Treg基因表达程序和低细胞毒性潜能，与胸腺衍生的经典Treg细胞相一致，其抑制功能会减少抗肿瘤反应、降低T细胞的毒性、减缓T细胞的扩张。验证队列分析证明较高的CAR Treg细胞与临床进展和较轻的神经毒性之间的联系。

研究人员采用第二个验证队列证实，CAR Treg细胞的频率与总的CAR-T细胞扩增呈反比，但与乳酸脱氢酶水平量化的肿瘤负担无关。采用CAR Treg和乳酸脱氢酶水平相结合的模型，在预测临床反应方面优于单独的每个特征。

此研究证明CAR Treg细胞扩增是CAR-T细胞治疗后反应和毒性的一种新生物标记物，可能应用于调节人类CAR-T淋巴细胞反应。

3、调节CAR-T细胞和实体瘤细胞粘附的新途径

Maus小组最近在《自然》杂志上发表的一项研究表明，实体肿瘤中的IFNγR途径通过影响细胞结合的持续时间和亲和力，影响CAR-T细胞的疗效。

研究人员分别建立敲除了IFNγR1、JAK1和JAK2基因的U87细胞，之后进行的杀伤试验表明，这些单基因敲除使癌细胞对CAR-T细胞的杀伤产生耐药性。使用U87细胞皮下异种移植模型也进一步验证了耐药性现象。研究人员尝试了另外两种模型，结果一致表明，癌细胞对CAR-T细胞毒性具有对抗性与CAR无关，而是单基因敲除的结果。

研究人员又测试了其它实体肿瘤，如胰腺癌细胞、卵巢癌细胞和肺癌细胞，无论是体外还是体内结果均显示，在IFNγR途径功能障碍后，所有受试实体肿瘤细胞对CAR-T细胞的杀伤都具有更强的抵抗力。

进一步的研究发现，原来，细胞粘附途径在U87细胞中显著富集。如果能激活分泌IFNγ的CAR-T细胞，就可以触发IFNγR信号通路，上调ICAM-1的表达，从而通过增加亲和力和稳定免疫突触，进一步加强ICAM-1和LFA-1之间的相互作用（如下图），提高CAR-T细胞的疗效。

4、肠道微生物群调节CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞治疗在血癌中的成功率很高，但患者的个体特征可能会降低治疗的益处。

研究人员通过比较临床试验ChiCTR1800017404中不同CAR-T细胞治疗阶段中肠道微生物的多样性和组成，发现多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗反应以及多发性骨髓瘤中严重细胞因子释放综合征的发生与特定的肠道微生物群改变相关。

（1）CAR-T细胞治疗后，完全缓解的患者中，其肠道中的大多数重要菌属，如粪杆菌、罗氏菌和瘤胃球菌都富集。与部分缓解的患者相比，在CAR-T细胞治疗前后，双歧杆菌、普氏菌、萨特氏菌、颤螺菌、普雷沃氏菌和柯林斯菌在晚期缓解患者中的丰度都更高。

（2）在非霍奇金淋巴瘤中，粪杆菌、双歧杆菌和瘤胃球菌在完全缓解患者和部分缓解患者以及未缓解患者中显著富集。对于急性淋巴细胞白血病，研究人员观察到未缓解患者中双歧杆菌、罗氏菌和柯林斯菌的富集与多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的结果不同。

（3）通过按细菌丰度对患者进行分层，研究人员观察到，萨特氏菌丰度高的患者的无进展生存期显著延长。即使在按时间点分层之后，这种关联仍然显著。然而，对于粪杆菌属，则没有观察到相关性。

（4）通过分析细胞因子综合征等级和细菌属级分类群之间的关联，研究人员发现，患有恶化的细胞因子综合征的患者，他们的双歧杆菌不仅在细胞因子综合征窗口期间增加，而且在早期阶段也增加。在细胞因子综合征分级高的患者中，白念珠菌在窗口期间显著富集。在38名验证多发性骨髓瘤患者中，在不同细胞因子综合征分级组中，未观察到双歧杆菌或明串珠菌的显著性。

这项研究对于了解微生物在血液恶性肿瘤患者CAR-T治疗反应中的生物学作用具有重要意义，并可能指导治疗干预以提高疗效。

参考文献：

1、Mailankody S, Devlin S M, Landa J, et al. GPRC5D-targeted CAR T cells for myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(13): 1196-1206.

2、Good Z, Spiegel J Y, Sahaf B, et al. Post-infusion CAR TReg cells identify patients resistant to CD19-CAR therapy[J]. Nature Medicine, 2022, 28(9): 1860-1871.

3、Hong L, Ye L. The interferon-γ receptor pathway: a new way to regulate CAR T cell-solid tumor cell adhesion[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022, 7(1): 1-2.

4、Hu Y, Li J, Ni F, et al. CAR-T cell therapy-related cytokine release syndrome and therapeutic response is modulated by the gut microbiome in hematologic malignancies[J]. Nature communications, 2022, 13(1): 1-14.