柳叶刀关于偏头痛疾病的最新研究

    偏头痛不仅仅是头痛。它是一种以单侧头部疼痛为特征的复杂疾病，通常伴有多种症状，如恶心、失眠、对光和声音敏感。2018年全球疾病负担头痛合作者的一份报告指出，偏头痛是全球第二大致残原因，影响全球14.4%的人口。新冠肺炎大流行和全球封锁带来的额外压力可能会使偏头痛患者在2020年异常艰难。事实上，根据一个偏头痛患者追踪应用程序“偏头痛好友”对250万偏头痛发作的研究，与压力相关的偏头痛在2020年比2019年圣诞季高峰期高出30-50%。因此，治疗和预防偏头痛现在是一个特别重要的课题。

    偏头痛目前还没有治愈方法，偏头痛的病因至今不明。证据表明，偏头痛是一种遗传性神经疾病，由脑干的病理改变及其与三叉神经的相互作用引起，然后触发神经递质5-羟色胺（5-HT）、一氧化氮和神经肽（降钙素基因相关肽[CGRP]垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP））。然而，尽管偏头痛的研究取得了快速进展，但其病理生理学的细节大多不清楚，这阻碍了该疾病的机制为基础的治疗的发展。

    治疗偏头痛的常规药物是非处方止痛药，如对乙酰氨基酚、阿司匹林和其他非甾体抗炎药（NSAIDs）。1992年，葛兰素史克（英国Middlesex）推出首个基于色胺的5-HT激动剂舒马曲坦，用于急性偏头痛治疗。更多的曲普坦后来被美国食品和药物管理局（FDA）批准。它们在缓解对非甾体抗炎药无反应的中度至重度偏头痛患者中非常有效。然而，曲普坦类药物并不是对所有患者都有效，由于其收缩血管作用和抑制血管收缩，可引起心血管疾病患者的主要副作用。CGRP放生为了避免5-HT刺激带来的不良影响，礼来公司（美国印第安纳波利斯市）开发了一种5-羟色胺1F受体激动剂Lasmiditan，于2019年10月获得美国FDA批准。

    对偏头痛分子机制的研究进展，特别是三叉神经感觉神经肽的作用，CGRP,推广偏头痛治疗的替代方法提高CGRP最早于1988年由PeterGoadsby及其合作者发现与偏头痛有关。神经病学编年史.目前认为CGRP诱导的神经源性炎症可能导致外周和中枢痛致敏。2004年，JesOlesen及其同事首次报道了在新英格兰医学杂志那一个CGRP拮抗剂BIBN4096BS（奥塞吉潘特）治疗急性偏头痛有效。这一发现导致了一类CGRP拮抗剂被称为gepants。与曲普坦相比，Gepants没有明显的血管收缩作用，因此可用于中风、高血压或其他心血管疾病患者。

    另一种瞄准目标的方法CGRP它的受体是通过使用单克隆抗体（mAb），这带来了一个有前途的方法，偏头痛超出急性治疗。自2018年以来，美国FDA已经批准4种抗CGRP单抗用于预防性治疗偏头痛。它们分别是：安进公司（美国千橡公司）和诺华公司（瑞士巴塞尔）的埃仑单抗，Teva公司的fremanezumab（美国宾夕法尼亚州马尔文市），礼来公司的galcanezumab，Lundbeck公司的埃克替尼单抗（意大利帕多瓦）。由于口服生物利用度低，所有这些药物都必须父母给予。在一项于2020年进行的涉及4402名患者的荟萃分析中，发表于神经病学的，CGRP单抗治疗组每月偏头痛天数比安慰剂组减少50%以上。

    除了令人满意的疗效，长达40天的长半衰期对于单抗来说是一个很大的加分项。因此，与必须每天服用的普通止痛药或gepants不同，抗偏头痛单抗可以每月甚至每季度服用。由于它们不能在肝或肾中代谢，药物相互作用或严重肝损害的发生也很少。DavidKudrow和他的同事在12周的观察中并没有发现erenumab预防偏头痛的血管副作用增加（神经病学Fremanezumab的第一个长期临床试验报告于神经病学由PeterGoadsby和他的同事显示了更长的安全性和耐受性结果的药物超过52周。还有很多问题CGRP单克隆抗体，需要解决，更长期的安全性监测是必要的，但这些药物为许多人的偏头痛谁没有反应，或有难以忍受的副作用，其他药物的希望。

    尽管有很多优点CGRP靶向单克隆抗体，值得注意的是，约50%的偏头痛患者对这些药物无反应，这意味着偏头痛也可能是由其他神经递质介导的，除此之外。CGRP.因此，PACAP作为偏头痛治疗的另一个潜在靶点引起了人们的关注。PACAP是一种血管活性肽，通过支配颅血管的感觉神经起作用。针对PACAP（ALD1910，Lundbeck，丹麦）或其受体PAC1（AMG301，Amgen）的单克隆抗体正在开发中。不幸的是，在2020年报道的AMG301临床试验中，没有观察到与安慰剂组相比有显著的益处。2020年发表的一项研究头痛由雅各布卡尔亚历山大埃德温森和同事指出，不像CGRP,PACAP主要在中枢神经系统内释放，这可以解释为什么靶向外周PACAP的单抗（例如AMG301）可能不如抗CGRP单抗的有效。然而，抗PACAP抗体在偏头痛治疗中的潜力仍然很高，因为大量证据表明阻断PACAP可以阻断三叉神经血管系统的激活。目前正在进行一项临床试验（NCT04197349）来确定ALD1910的安全性和耐受性。

    临床研究使用CGRP单克隆抗体也可以告知偏头痛的潜在机制。由于抗偏头痛单抗分子量大，不太可能穿过血脑屏障（BBB），可能的作用部位包括三叉神经节和脑膜痛觉感受器，这是外的BBB。事实上，中央对抗CGRP对治疗效果来说是不必要的，暗示了偏头痛的外围成分。同时，阐明偏头痛的病因，以及神经肽的作用机制。CGRP和PACAP，可以进一步阐明偏头痛的治疗。我们支持那些工作，以更好地了解偏头痛的机制，希望开发有效的疗法对这种常见的，使人虚弱的疾病。

金斗云 

公布翻译日期：2021年1月