据世界卫生组织统计，全球约 3.5 亿人受慢性肝病影响，肝纤维化和肝硬化是导致肝功能衰竭的主要诱因，目前尚无有效逆转手段。《Journal of Hepatology》发表的一项研究带来重大突破：德国汉诺威医学院团队证实，靶向递送 HNF4A mRNA 可通过调节免疫微环境，显著减轻多种小鼠模型中的肝纤维化和肝硬化，为 mRNA 疗法在肝病领域的应用奠定了坚实基础。
1.为什么选择 HNF4A？它是肝细胞的 “守护者”
肝细胞核因子 4α（HNF4A）是肝细胞功能的核心调控因子，负责维持肝细胞分化、代谢及解毒功能。研究发现，肝纤维化患者的 HNF4A 表达显著下调，且与纤维化程度正相关。恢复 HNF4A 水平可激活肝细胞特异性基因（如白蛋白 ALB、药物代谢酶 CYP 家族），逆转纤维化导致的肝细胞功能衰退。
图 A/B：展示纤维化患者肝组织中 HNF4A mRNA 和蛋白水平随纤维化分期下降的趋势（柱状图 / 免疫荧光图），直观呈现 HNF4A 与纤维化的负相关性。
图 G/H/I：显示转染 HNF4A mRNA 后，肝细胞标志物（ALB、A1AT）、药物代谢酶（CYP 家族）表达及分泌功能恢复的实验数据（柱状图 / ELISA 结果），佐证 “修复肝细胞功能” 的核心结论。
2.创新递送系统：脂质纳米颗粒（LNP）精准靶向肝细胞
研究团队利用“脂质纳米颗粒（LNP）”包裹 HNF4A mRNA（简称 HNF4A/LNP），通过静脉注射实现肝细胞的高效靶向递送。荧光标记实验显示，LNP 在纤维化肝脏中富集，且仅在肝细胞中表达，避免了对其他细胞的干扰。更重要的是，多次给药无显著免疫反应，安全性优于传统病毒载体疗法。
图 B/C：荧光标记的 LNP 在 CCl₄诱导的纤维化小鼠肝内富集，特异性表达于肝细胞（ALB 染色），而非其他细胞（如 HSC、巨噬细胞），突出 “精准靶向” 优势。
3.四大模型验证：从纤维化到肝硬化，疗效全面覆盖
（1）毒素诱导模型（CCl₄/DDC）
a.肝胶原沉积（羟脯氨酸含量）减少 30%-50%，天狼星红染色显示纤维瘢痕面积显著缩小。
b.肝功能指标（ALT、胆红素）恢复，肝细胞标志物（ALB、A1AT）表达上调，药物代谢能力显著增强。
（2）遗传模型（Mdr2⁻/⁻小鼠）
胆汁淤积相关指标（胆红素、Ck19）下降，胆管纤维化减轻，证实对遗传性肝损伤的疗效。
图D/E：胆红素水平下降、羟脯氨酸含量减少，结合胆管细胞标志物（Ck19、Sox9）表达下调的数据，证明对遗传性胆汁淤积性纤维化的改善作用。
（3）肝硬化模型
长期 CCl₄诱导的肝硬化小鼠经治疗后，肝组织结构改善，纤维化相关基因（Col1a1、Acta2）表达下调，体重和活动能力显著恢复。
图：肝功能指标（ALT、胆红素）下降、体重恢复及肝组织结构改善的 H&E 染色，说明对晚期肝损伤的疗效。
4.核心机制：HNF4A 通过 “一箭双雕” 阻断纤维化
（1）激活抗氧化酶 PON1，重塑免疫微环境
a.HNF4A 直接结合 PON1 基因启动子，上调其表达及活性。PON1 可降解促炎因子 CCL2，减少促炎 M1 型巨噬细胞浸润，促进抗炎 M2 型极化。
b.单细胞测序显示，治疗后肝内巨噬细胞总数减少，M2 型比例从 23% 升至 36%，HSC（肝星状细胞）活化标志物（α-SMA、Desmin）显著下调。
（2）直接修复肝细胞功能
体外实验证实，HNF4A mRNA 转染后，纤维化肝细胞的药物代谢酶（CYP1A2、CYP3A4）和转运体（SLC10A1）表达恢复，解毒能力提升超 50%。
5.mRNA 疗法 vs 传统手段：三大优势引领未来
安全性高：无病毒载体的插入突变风险，LNP 递送无显著免疫反应，可重复给药。
起效迅速：mRNA 短期表达即可激活内源性修复通路，小鼠实验中单次给药后 24 小时即见肝细胞功能改善。
靶向精准：LNP 特异性富集于肝脏，减少全身副作用，适用于需局部高强度治疗的纤维化疾病。
从实验室到临床：这些进展令人期待
尽管目前研究仍处于临床前阶段，但其突破性在于：
✅ 首次证明 mRNA 疗法可逆转肝纤维化，为脂肪肝、肝炎等慢性肝病的纤维化并发症提供新策略。
✅ 揭示 HNF4A-PON1 通路的关键作用，为开发靶向免疫-代谢交互的药物提供靶点。
✅ LNP 递送平台成熟，可快速推进至临床试验，预计 5-10 年进入人类安全性验证阶段。
给肝病患者的一句话：
肝纤维化不再是 “不可逆的终点”！随着 mRNA 技术的进步，精准修复肝细胞、重塑肝脏微环境的疗法已初现曙光。目前研究团队正优化给药方案（如口服 LNP），并探索与抗纤维化药物的联合应用。相信在不久的将来，更多肝病患者将迎来 “肝” 净如初的希望。
