免疫检查点抑制剂的显著成功证明了肿瘤特异性CD8+T细胞在预防和治疗癌症方面的潜力。但是，仅有一小部分患者能够被治愈。在这篇综述中，作者回顾了限制CD8+T细胞免疫疗法应用的两个因素：①难以识别MHC I类分子提呈的肿瘤特异性肽；②肿瘤细胞在T细胞选择下进化时损害抗原提呈的能力。
作者详细描述了在有缺陷的核糖体产物的非规范翻译如何产生肽方面的最新进展，将其与作为致癌特征的翻译失调相关联，并提出将失调翻译作为肿瘤特异性肽的重要新来源。另外，作者还讨论了抗原加工和提呈途径的成分（包括最近描述的免疫核糖体）的合成和功能如何被肿瘤操纵以进行免疫逃逸，并指出可能增强免疫治疗的常见药物靶点。
文章名：A few good peptides: MHC class I-based cancer immunosurveillance and immunoevasion
杂志：Nat Rev Immunol.
影响因子：53.101
发表时间：2021年2月
细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)和程序化细胞死亡蛋白1(PD1)等限制T细胞激活和功能的免疫检查点分子的发现引起了研究者对免疫检查点抑制剂的广泛关注。然而，大多数癌症对免疫检查点抑制剂及其他免疫疗法存在耐药性。因此，需要更深入地了解癌症特异性T细胞的潜在抗原靶点以及癌细胞利用免疫逃逸的机制。另外，定义癌症特异性抗原肽的准确来源，将改进基于肽的疫苗的预测算法，提供促进癌症肽产生的药物。
肿瘤免疫监视由肿瘤免疫原性和免疫逃逸、免疫细胞浸润、T细胞检查点、T细胞启动和肿瘤微环境组成。这篇综述重点关注肽加工和提呈领域的最新进展，以及这些领域的研究如何应用于“肿瘤细胞内在”癌症免疫。
MHC I类分子发生抗原加工和提呈机制概述①肽是由源蛋白质降解产生的，可以归类为“退休人员”（功能性蛋白质的自然更新）或有缺陷的核糖体产物（DRiP；未整合到蛋白质组中的快速降解的多肽）。②降解由蛋白酶体通过泛素依赖性和泛素非依赖性靶向以及非蛋白酶体蛋白酶介导。③在细胞质中逃脱破坏的肽可以通过与抗原加工相关的转运蛋白(TAP)进入内质网。肽N末端的修剪通过内质网氨肽酶1(ERAP1)和ERAP2的活性发生，并且肽加载复合物（包含ERp57和钙网蛋白(CALR)）有助于加载和折叠MHC I类分子与肽和β2-微球蛋白（β2M）。④与高亲和力肽复合的折叠MHC I类与伴侣B细胞受体相关蛋白31(BCAP31)从内质网运输，作为额外的质量控制步骤。⑤有证据表明MHC I类分子根据其结合的肽聚集起来，这可能是由于单个mRNA的局部肽生成引起的。⑥这种在高尔基复合体和细胞表面可检测到的聚类增加了T细胞的敏感性。
肿瘤抗原作为免疫监视和靶向细胞免疫治疗靶点的潜在来源肿瘤特异性T细胞识别仅由肿瘤细胞呈递的肽（肿瘤特异性抗原(TSA)）或由肿瘤细胞和少数逃避耐受机制的正常细胞类型（肿瘤相关抗原(TAA)）表达的肽。这些肽在致癌过程中来自不同的来源和不同的机制。随着细胞老化，它们会发生体细胞突变或染色体畸变，导致信号、基因表达和表观遗传学发生变化，并最终导致细胞死亡（通过细胞凋亡或免疫监视）或转化（免疫逃逸）。所有这些过程都会产生TSA和/或TAA。下图a：单独的体细胞突变可以导致编码蛋白质发生显着变化，从而被免疫细胞呈现并识别为新抗原。下图b：异常转录因子(TF)信号传导和表达的变化可导致与配子发生、胚胎发生和胎儿组织发育相关的基因激活，这些基因通常受到严格抑制，可作为癌胎TAA。类似地，通常在免疫特权器官或组织中表达的基因可以被免疫监视激活和靶向（例如癌症/睾丸TAA）。下图c：染色体畸变（易位、缺失和插入）可导致基因组与正常无活性部分（例如，各种人类内源性逆转录病毒(HERV)序列（SINE、LINE、其他HERV和转座元件））的基因融合，并产生新的翻译产品。下图d：随着核糖体分析数据的出现，替代和异常的翻译产品（例如有缺陷的核糖体(DRiPs)）被认为是TSA和TAA的重要来源。核糖体蛋白、翻译因子和相关信号通路的变化都会影响翻译起始、延伸和终止的基本过程，导致蛋白质组范围的变化。随着RNA加工（如剪接）的变化，新的翻译产物（从5'或3'非翻译区(UTR)、内含子和基因间区域的翻译、替代起始密码子的起始、移码和终止密码子通读）成为主要的对TSA和TAA池的贡献。
癌细胞免疫逃逸机制由于正常细胞在转化过程中会积累体细胞突变和染色体畸变，因此它们会受到免疫监视。来自免疫系统的压力和选择压力可以推动癌细胞的进化和逃避。免疫逃逸是肿瘤细胞必须经历的一个重要步骤，以避免免疫介导的死亡。这通常是通过调节抗原加工和呈递(APP)途径来实现的。下图a：体细胞突变和染色体畸变——即基因组不稳定性本身——通常是癌细胞中APP减少或完全消除的主要原因。体细胞突变（错义或无义突变）、杂合性丧失、移码和其他类型的遗传改变是常见的，尤其是在6号染色体上的MHC基因座内和周围。下图b：表观遗传控制的肿瘤细胞失调也会极大地影响APP机制。这可以通过直接修饰DNA介导，例如通过改变DNA甲基化。此外，通过改变组蛋白甲基化(Me)和乙酰化(Ac)状态，可以在染色体组织水平上调节参与APP的基因。下图c：免疫逃逸不需要直接影响APP基因，因为上游监管和信号通路往往容易遭到破坏。体细胞突变和其他遗传事件通常会影响信号通路中的关键基因，这些基因通常会促进APP；例如，干扰素-γ（IFNγ）-Janus激酶（JAK）-信号转导和转录激活因子（STAT）信号轴。参与调控APP机制表达的转录因子(TF)的DNA调控元件或组蛋白也经常被异常甲基化靶向，导致APP的全面下调。下图d：转录后调控是一种常见的免疫逃逸策略。miRNA介导的沉默或促进特定mRNA降解的RNA结合蛋白(RBP)可以在mRNA稳定性水平上影响APP。核糖体蛋白和翻译因子的体细胞突变常见于许多类型的恶性肿瘤中。这些变化对翻译的重要性尚未完全得知。然而，即使是复杂翻译机制的微小变化也会对蛋白质组产生深远的影响，更重要的是，它会对细胞的免疫肽组产生深远的影响，例如通过产生有缺陷的核糖体产物(DRiPs)、肽多样性和肽通道。
小结：抗原提呈的肿瘤发生相关变化可能会影响特定肽，而不会整体改变MHC I类水平或相关提呈MHC I类同种异形体的水平。因此，目前对免疫逃逸的理解可能仅限于最极端的免疫编辑案例，而在肿瘤特异性肽的生成过程中则存在更加微妙的变化。本综述不仅拓展了对癌症免疫疗法的理解，更适用于MHC I类免疫监视，包括感染、自身免疫和组织移植以及蛋白质合成、降解和转运等问题。
