IMC技术揭示B7-H4靶向治疗下ACC患者的肿瘤空间异质性

腺样囊性癌(ACC)是一种异质性恶性肿瘤,目前尚无有效的系统治疗方案。

MD Anderson癌症中心研究人员通过 Bulk RNA-seq(之前的研究数据)和成像质谱流式技术(IMC)全面探索了 ACC 肿瘤微环境(TME),评估了 TME 和 ACC 分子亚型、组织学和临床结果之间的关联,并为未来的药物开发确定潜在的生物标记物。研究结果“Spatial Immunoprofiling of Adenoid Cystic Carcinoma Reveals B7-H4 Is a Therapeutic Target for Aggressive Tumors”发表在期刊《CLINICAL CANCER RESEARCH》(IF=11.5)。

1、Bulk RNA-seq数据分析ACC TME组成

研究人员先从54名患者群体中的 Bulk RNA-seq 转录图谱评估 ACC 免疫状态,揭示了 ACC 的两个主要分子亚型(ACC-I 和 ACC-II)。发现大多数 ACC 肿瘤具有低肿瘤浸润性白细胞,在免疫上是“冷的”,大约30%是“热的”;免疫抑制标记 B7-H4 在ACC-I 中过表达;但预后不良的 ACC-I 肿瘤具有较高的免疫细胞密度

图1  Bulk RNA-seq 反卷积分析

2、ACC TME 的空间分析

由于肿瘤免疫浸润,尤其是 CD8+T 细胞,通常与改善预后有关,研究人员试图通过蛋白质水平的空间分析来阐明免疫浸润与 ACC 预后之间的明显矛盾。

IMC 最终数据集由507,524个单细胞组成,发现 ACC基质中最常见的细胞群是成纤维细胞,其次是髓系细胞和 T 细胞,髓系细胞主要以巨噬细胞为代表;在肿瘤核心内,除肿瘤细胞外,密度最高的是成纤维细胞,其次是髓系细胞和内皮细胞。

图2 IMC panel组合,有9个测试结果不好(标红),只用了其中28个蛋白marker进行分析

茵菲生物可提供40个蛋白 marker 的 IMC 检测和数据分析!

图3 IMC分析ACC TME的组成

根据 ACC-I 和ACC-II 亚型对 TME 进行的差异分析显示,ACC-I 与 ACC-II 相比,其上皮性肿瘤细胞、NK 细胞、内皮细胞、增殖细胞和表达 B7-H4 的肿瘤细胞显著增加。IMC 空间分析表明,与 ACC-II 相比,ACC-I 中这些免疫细胞群更多地局限于基质,而不是浸润性肿瘤核心;在 ACC-I 中肿瘤基质中细胞毒性细胞的比率(代表肿瘤核心内细胞毒性 T 细胞的平均密度)明显低于 ACC-II 组;ACC-I 的 TME 具有免疫排斥的特征。

图4 根据分子亚型和组织学进行 ACC TME 空间分析

3、B7-H4 作为最具侵袭性的 ACC 的潜在治疗靶点

IMC 分析表明 ACC-I 的B7-H4的表达显著高于 ACC-II,其表达主要(99.1%)在肿瘤核心区域。为了确定 B7-H4 的高表达是否仅仅由于肿瘤内 T 细胞被排除而导致预后不良,或者是否存在额外的潜在免疫抑制功能,研究人员根据肿瘤内 T 细胞和 B7-H4水平进行分层分析了患者的生存时间。分析表明,即使在控制了分期和组织学后,B7-H4 是预后不良的最强预测因子,并且在控制了 B7-H4 水平后,细胞毒性 T 细胞的丰度与不良预后无关。

随后用 AZD8205 治疗了两个高水平表达 B7-H4 的 ACC-I 亚型 PDX (ACCX9和ACCX11),在两种 B7-H4 高 ACC-I 模型中,AZD8205 均可导致100%的肿瘤应答,但在 B7-H4 低 ACC-II 模型中,AZD8205 并未导致肿瘤生长抑制。

图5 B7-H4作为最具侵袭性的ACC的潜在治疗靶点

文章总结

这项研究首次通过 IMC 全面评估 ACC TME 的组成和空间分布,并将 TME 的发现与基因组和临床数据相结合阐明了与不同的 ACC 分子亚型(ACC-I 和 ACC-II)相关的 TME 的属性,并揭示了独立预后标志物的定位和最具侵袭性的 ACC 的潜在治疗靶点。

需原文请添加微信:17305819912

【参考文献】de Sousa LG, McGrail DJ, Lazar Neto F, et al. Spatial Immunoprofiling of Adenoid Cystic Carcinoma Reveals B7-H4 Is a Therapeutic Target for Aggressive Tumors. Clin Cancer Res. 2023.

©著作权归作者所有,转载或内容合作请联系作者
  • 序言:七十年代末,一起剥皮案震惊了整个滨河市,随后出现的几起案子,更是在滨河造成了极大的恐慌,老刑警刘岩,带你破解...
    沈念sama阅读 213,992评论 6 493
  • 序言:滨河连续发生了三起死亡事件,死亡现场离奇诡异,居然都是意外死亡,警方通过查阅死者的电脑和手机,发现死者居然都...
    沈念sama阅读 91,212评论 3 388
  • 文/潘晓璐 我一进店门,熙熙楼的掌柜王于贵愁眉苦脸地迎上来,“玉大人,你说我怎么就摊上这事。” “怎么了?”我有些...
    开封第一讲书人阅读 159,535评论 0 349
  • 文/不坏的土叔 我叫张陵,是天一观的道长。 经常有香客问我,道长,这世上最难降的妖魔是什么? 我笑而不...
    开封第一讲书人阅读 57,197评论 1 287
  • 正文 为了忘掉前任,我火速办了婚礼,结果婚礼上,老公的妹妹穿的比我还像新娘。我一直安慰自己,他们只是感情好,可当我...
    茶点故事阅读 66,310评论 6 386
  • 文/花漫 我一把揭开白布。 她就那样静静地躺着,像睡着了一般。 火红的嫁衣衬着肌肤如雪。 梳的纹丝不乱的头发上,一...
    开封第一讲书人阅读 50,383评论 1 292
  • 那天,我揣着相机与录音,去河边找鬼。 笑死,一个胖子当着我的面吹牛,可吹牛的内容都是我干的。 我是一名探鬼主播,决...
    沈念sama阅读 39,409评论 3 412
  • 文/苍兰香墨 我猛地睁开眼,长吁一口气:“原来是场噩梦啊……” “哼!你这毒妇竟也来了?” 一声冷哼从身侧响起,我...
    开封第一讲书人阅读 38,191评论 0 269
  • 序言:老挝万荣一对情侣失踪,失踪者是张志新(化名)和其女友刘颖,没想到半个月后,有当地人在树林里发现了一具尸体,经...
    沈念sama阅读 44,621评论 1 306
  • 正文 独居荒郊野岭守林人离奇死亡,尸身上长有42处带血的脓包…… 初始之章·张勋 以下内容为张勋视角 年9月15日...
    茶点故事阅读 36,910评论 2 328
  • 正文 我和宋清朗相恋三年,在试婚纱的时候发现自己被绿了。 大学时的朋友给我发了我未婚夫和他白月光在一起吃饭的照片。...
    茶点故事阅读 39,084评论 1 342
  • 序言:一个原本活蹦乱跳的男人离奇死亡,死状恐怖,灵堂内的尸体忽然破棺而出,到底是诈尸还是另有隐情,我是刑警宁泽,带...
    沈念sama阅读 34,763评论 4 337
  • 正文 年R本政府宣布,位于F岛的核电站,受9级特大地震影响,放射性物质发生泄漏。R本人自食恶果不足惜,却给世界环境...
    茶点故事阅读 40,403评论 3 322
  • 文/蒙蒙 一、第九天 我趴在偏房一处隐蔽的房顶上张望。 院中可真热闹,春花似锦、人声如沸。这庄子的主人今日做“春日...
    开封第一讲书人阅读 31,083评论 0 21
  • 文/苍兰香墨 我抬头看了看天上的太阳。三九已至,却和暖如春,着一层夹袄步出监牢的瞬间,已是汗流浃背。 一阵脚步声响...
    开封第一讲书人阅读 32,318评论 1 267
  • 我被黑心中介骗来泰国打工, 没想到刚下飞机就差点儿被人妖公主榨干…… 1. 我叫王不留,地道东北人。 一个月前我还...
    沈念sama阅读 46,946评论 2 365
  • 正文 我出身青楼,却偏偏与公主长得像,于是被迫代替她去往敌国和亲。 传闻我的和亲对象是个残疾皇子,可洞房花烛夜当晚...
    茶点故事阅读 43,967评论 2 351

推荐阅读更多精彩内容