腺样囊性癌(ACC)是一种异质性恶性肿瘤,目前尚无有效的系统治疗方案。
MD Anderson癌症中心研究人员通过 Bulk RNA-seq(之前的研究数据)和成像质谱流式技术(IMC)全面探索了 ACC 肿瘤微环境(TME),评估了 TME 和 ACC 分子亚型、组织学和临床结果之间的关联,并为未来的药物开发确定潜在的生物标记物。研究结果“Spatial Immunoprofiling of Adenoid Cystic Carcinoma Reveals B7-H4 Is a Therapeutic Target for Aggressive Tumors”发表在期刊《CLINICAL CANCER RESEARCH》(IF=11.5)。
1、Bulk RNA-seq数据分析ACC TME组成
研究人员先从54名患者群体中的 Bulk RNA-seq 转录图谱评估 ACC 免疫状态,揭示了 ACC 的两个主要分子亚型(ACC-I 和 ACC-II)。发现大多数 ACC 肿瘤具有低肿瘤浸润性白细胞,在免疫上是“冷的”,大约30%是“热的”;免疫抑制标记 B7-H4 在ACC-I 中过表达;但预后不良的 ACC-I 肿瘤具有较高的免疫细胞密度。
2、ACC TME 的空间分析
由于肿瘤免疫浸润,尤其是 CD8+T 细胞,通常与改善预后有关,研究人员试图通过蛋白质水平的空间分析来阐明免疫浸润与 ACC 预后之间的明显矛盾。
IMC 最终数据集由507,524个单细胞组成,发现 ACC基质中最常见的细胞群是成纤维细胞,其次是髓系细胞和 T 细胞,髓系细胞主要以巨噬细胞为代表;在肿瘤核心内,除肿瘤细胞外,密度最高的是成纤维细胞,其次是髓系细胞和内皮细胞。
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根据 ACC-I 和ACC-II 亚型对 TME 进行的差异分析显示,ACC-I 与 ACC-II 相比,其上皮性肿瘤细胞、NK 细胞、内皮细胞、增殖细胞和表达 B7-H4 的肿瘤细胞显著增加。IMC 空间分析表明,与 ACC-II 相比,ACC-I 中这些免疫细胞群更多地局限于基质,而不是浸润性肿瘤核心;在 ACC-I 中肿瘤基质中细胞毒性细胞的比率(代表肿瘤核心内细胞毒性 T 细胞的平均密度)明显低于 ACC-II 组;ACC-I 的 TME 具有免疫排斥的特征。
3、B7-H4 作为最具侵袭性的 ACC 的潜在治疗靶点
IMC 分析表明 ACC-I 的B7-H4的表达显著高于 ACC-II,其表达主要(99.1%)在肿瘤核心区域。为了确定 B7-H4 的高表达是否仅仅由于肿瘤内 T 细胞被排除而导致预后不良,或者是否存在额外的潜在免疫抑制功能,研究人员根据肿瘤内 T 细胞和 B7-H4水平进行分层分析了患者的生存时间。分析表明,即使在控制了分期和组织学后,B7-H4 是预后不良的最强预测因子,并且在控制了 B7-H4 水平后,细胞毒性 T 细胞的丰度与不良预后无关。
随后用 AZD8205 治疗了两个高水平表达 B7-H4 的 ACC-I 亚型 PDX (ACCX9和ACCX11),在两种 B7-H4 高 ACC-I 模型中,AZD8205 均可导致100%的肿瘤应答,但在 B7-H4 低 ACC-II 模型中,AZD8205 并未导致肿瘤生长抑制。
文章总结
这项研究首次通过 IMC 全面评估 ACC TME 的组成和空间分布,并将 TME 的发现与基因组和临床数据相结合。阐明了与不同的 ACC 分子亚型(ACC-I 和 ACC-II)相关的 TME 的属性,并揭示了独立预后标志物的定位和最具侵袭性的 ACC 的潜在治疗靶点。
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【参考文献】de Sousa LG, McGrail DJ, Lazar Neto F, et al. Spatial Immunoprofiling of Adenoid Cystic Carcinoma Reveals B7-H4 Is a Therapeutic Target for Aggressive Tumors. Clin Cancer Res. 2023.